Eficácia dos Anticorpos Anti-CD20 (Rituximabe Biossimilar) no Tratamento da Síndrome Nefrótica Dependente de Esteróides na Infância
Eficácia de Anticorpos Monoclonais Anti-CD20 Quiméricos (Rituximabe Biossimilar) no Tratamento da Síndrome Nefrótica Dependente de Esteróides na Infância e no Desenvolvimento de Biomarcadores Celulares Prevendo Resultados. A avaliação do RTX 4.
Os anticorpos monoclonais anti-CD20 estão emergindo como a terapia poupadora de esteroides de escolha para a síndrome nefrótica.
Este Ensaio Clínico Randomizado busca avaliar se o biossimilar Rituximabe mantém a remissão da doença livre de drogas em pacientes com síndrome nefrótica dependente de esteroides por 12-24 meses e verificar sua superioridade em relação ao micofenolato de mofetil, terapia padrão de referência. Os investigadores irão comparar o risco de recaída para testar esta hipótese (resultado primário). Os objetivos secundários incluirão a avaliação de efeitos colaterais de curto e longo prazo e o desenvolvimento de biomarcadores específicos de sensibilidade à terapia. Os pacientes serão recrutados, tratados e acompanhados no IRCCS G Gaslini e no IRCCS Bambino Gesù, onde os estudos laboratoriais serão realizados nas instalações do local
Visão geral do estudo
Status
Intervenção / Tratamento
Descrição detalhada
A síndrome nefrótica (SN) idiopática é caracterizada por proteinúria e hipoalbuminemia associada a dislipidemia e hipercoagulabilidade. Os corticosteroides orais são a base da terapia e induzem a remissão da doença em aproximadamente 90% dos casos. No entanto, até 85% dos pacientes recaem e muitos desenvolvem dependência de esteróides (SDNS), exigindo dose prolongada de esteróides para manter a remissão. As diretrizes de prática clínica (KDIGO) sugerem o uso de prednisona em baixa dose para manter a remissão em SDNS e micofenolato de mofetil (MMF) ou inibidores de calcineurina (CNI) como agentes poupadores de corticosteroides para crianças que desenvolvem efeitos adversos de esteroides. Dada a toxicidade de todas essas drogas (esteróides, CNI e MMF), há necessidade de investigar opções alternativas. Evidências recentes apóiam o uso de anticorpos monoclonais quiméricos anti-CD20 em SDNS simples (Rituximabe, RTX).
O ensaio RTX4 é um ensaio clínico aberto, de dois braços paralelos, controlado e randomizado, que testa a superioridade do RTX sobre o MMF na manutenção da remissão da doença livre de esteroides em pacientes com SDNS.
Os participantes elegíveis são crianças e adultos jovens (idade entre 3 e 24 anos) com síndrome nefrótica dependentes de prednisona 0,3-1mg/Kg/dia e que receberam prednisona por pelo menos seis meses antes da inscrição. Será permitido tratamento prévio com MMF. Todos os participantes entrarão em um período inicial de 45 dias, durante o qual as crianças tratadas apenas com esteróides iniciarão MMF 1.200 mg/1,73 m² por via oral em 2 doses diárias e diminuirão os esteróides após 15 dias em 0,3 mg/kg por semana até completar cancelamento. Os pacientes que já recebem MMF sozinho continuarão o tratamento. Durante o mesmo período, as instruções sobre coleta de urina e leituras de varetas reagentes serão cuidadosamente revisadas e a conformidade avaliada. Após o período inicial, as crianças serão randomizadas para o braço de intervenção (Rituximab, 375mg/m2) ou para o braço de comparação (continuando ou iniciando o MMF). No braço de intervenção, 1 mês após a infusão, o MMF será reduzido em 50% e retirado em 2 semanas adicionais, enquanto o MMF será mantido no comparador. Todos os pacientes serão acompanhados por até 24 meses. Em caso de recaídas durante esse período (consulte a seção de resultados para definição), os pacientes serão tratados com prednisona oral (60 mg/m² dia). Após a remissão, os esteróides serão mantidos na dose inicial por 7 dias e depois reduzidos em 0,3 mg/kg por semana até a retirada completa em pacientes do braço MMF. Os pacientes do braço de intervenção serão tratados com outra infusão de RTX (mesma dose) imediatamente após a remissão induzida por esteroides. Após a infusão de RTX, os esteróides serão mantidos na dose inicial por 7 dias e depois reduzidos em 0,3 mg/kg por semana até a retirada completa. Desta forma, os pacientes com recaída em ambos os braços receberão a mesma dose cumulativa de prednisona. No caso de recidiva de proteinúria, os pacientes não respondem à prednisona (eles encerrarão o estudo e serão considerados como falha do tratamento). O estudo permite a passagem de um braço para o outro após 3 recaídas (ou seja, os investigadores poderão usar RTX no braço comparador e vice-versa MMF no braço de intervenção). O equilíbrio econômico será calculado com base nas doses de RTX necessárias para manter a remessa.
Todos os pacientes serão acompanhados por 24 meses. As visitas pessoais ocorrerão no momento da inscrição, em T0 (infusão), após 1 mês e a cada 3/6 meses depois.
Os investigadores vão inscrever 160 pacientes.
Tipo de estudo
Inscrição (Real)
Estágio
- Fase 2
Contactos e Locais
Locais de estudo
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Genova, Itália, 16148
- IRCCS Istituto Giannina Gaslini
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Gêneros Elegíveis para o Estudo
Descrição
Critério de inclusão:
Para ser elegível para inclusão neste estudo, os participantes terão que preencher os seguintes critérios:
- Idade entre 3 e 24 anos
- Síndrome de esteróide dependente de prednison 0,3-1mg/Kg/dia e receber prednisona por pelo menos seis meses antes da inscrição. A dependência de esteroides é definida por duas recaídas consecutivas durante a terapia com corticosteroides ou dentro de 14 dias após o término da terapia.
- Capacidade de fornecer consentimento e consentimento: consentimento informado por escrito dos pais/responsáveis e consentimento da criança dado antes de qualquer procedimento relacionado ao estudo que não faça parte dos cuidados médicos normais do sujeito, com o entendimento de que o consentimento pode ser retirado pelo sujeito a qualquer momento sem prejuízo seus cuidados médicos futuros.
Critério de exclusão:
As crianças serão excluídas se algum dos seguintes critérios se aplicar:
- Positividade para testes de autoimunidade (ANA, nDNA, ANCA)
- Redução dos níveis de C3.
- eGFR<90/ml/min/1,73 m2 avaliado de acordo com a fórmula revisada de Schwartz à beira do leito para pacientes entre 2 e 17 anos e com CKD-EPI Creatinine Equation 2009 para pacientes de 18 anos.
- Gravidez
- Neoplasia
- Infecções: HBV anterior ou atual (com positividade para HBeAb) ou infecção por HCV
- Contagem de linfócitos CD20 B <2,5%
- Tratamento com Rituximab ou ciclofosfamida nos últimos 6 meses
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: TRATAMENTO
- Alocação: RANDOMIZADO
- Modelo Intervencional: PARALELO
- Mascaramento: NENHUM
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
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EXPERIMENTAL: Rituximabe biossimilar
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para dosagem entre 100 e 250 mg, o rituximabe será diluído em 100 ml de soro fisiológico e administrado a 2 ml/h nos primeiros 30'; 3 ml/h nos segundos 30'; 6 ml/h para o terceiro 30'; 15 ml/h até o final.
Para dosagem entre 260 e 500 mg, o rituximabe será diluído em 250 ml de soro fisiológico e administrado a 6 ml/h nos primeiros 30'; 9 ml/h nos segundos 30'; 18 ml/h para o terceiro 30'; 36 ml/h até o final.
Para dosagem entre 510 e 1000 mg, o rituximabe será diluído em 500 ml de soro fisiológico e administrado a 9 ml/h nos primeiros 30'; depois disso, a taxa de infusão pode ser dobrada a cada 30 minutos até um máximo de 72 ml/h.
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ACTIVE_COMPARATOR: Micofenolato de Mofetil
Nome do Medicamento: Micofenolato de Mofetil (MMF)
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1.200 mg/1,73 m² por via oral dividido em 2 doses diárias
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Comparação entre RTX e MMF, considerando número de participantes e recaídas relativas nas duas coortes
Prazo: 12-24 meses
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O primeiro resultado esperado do projeto é a demonstração de que uma única infusão de RTX tem maior probabilidade do que MMF de manter a remissão da SN por 12-24 meses em crianças com SDNS primária.
Para avaliar a remissão, todos os participantes documentarão sua proteinúria, a recaída é definida por uPCR ≥2000 mg/g (≥ 200 mg/mmol) ou > 3+ proteína em tira reagente de urina por 3 dias consecutivos (KDIGO Clinical Practice Guideline for Glomerulonefrite, Kidney International Supplement, 2012 2, 163-171) e a remissão completa é definida por uPCR <200 mg/g (<20 mg/mmol) ou o1+ de proteína na fita reagente de urina por 3 dias consecutivos (KDIGO Clinical Practice Guideline for Glomerulonephritis , Kidney International Supplement, 2012 2, 163-171).
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12-24 meses
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Segurança do RTX por avaliação e documentação de efeitos colaterais
Prazo: 36 meses
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Um segundo resultado do estudo será baseado nos efeitos colaterais que o RTX pode induzir: os investigadores registrarão e medirão a frequência e a gravidade de quaisquer eventos adversos relacionados ao tratamento, conforme avaliado pelo CTCAE v4.0
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36 meses
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Outras medidas de resultado
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Biomarcadores de resposta ao RTX e avaliação da competência imunológica em pacientes tratados com RTX vs. pacientes tratados com MMF
Prazo: 36 meses
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Um terceiro resultado esperado é a identificação de biomarcadores de resposta ao RTX e avaliação da competência imunológica em pacientes tratados com RTX vs. pacientes tratados com MMF.
Células mononucleares (PBMCs) serão caracterizadas por citometria de fluxo.
Amostras para análise celular serão obtidas no início do run-in (-45 dias), no tempo 0 e após 3, 12 e 24 meses; a mesma análise será realizada em caso de recidiva.
Paralelamente, os níveis totais de IgG, IgA e IgM serão avaliados para avaliar o efeito da depleção de células B na produção de anticorpos.
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36 meses
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Colaboradores
Investigadores
- Investigador principal: Gianmarco Ghiggeri, MD, IRCCS Istituto Giannina Gaslini
Publicações e links úteis
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (REAL)
Conclusão Primária (REAL)
Conclusão do estudo (REAL)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (REAL)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (REAL)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Palavras-chave
Termos MeSH relevantes adicionais
- Processos Patológicos
- Doenças renais
- Doenças Urológicas
- Doença
- Síndrome
- Síndrome nefrótica
- Nefrose
- Efeitos Fisiológicos das Drogas
- Mecanismos Moleculares de Ação Farmacológica
- Agentes Anti-Infecciosos
- Inibidores Enzimáticos
- Agentes Antirreumáticos
- Agentes Antineoplásicos
- Fatores imunológicos
- Agentes Antineoplásicos Imunológicos
- Agentes antibacterianos
- Antibióticos, Antineoplásicos
- Agentes Antituberculares
- Antibióticos, Antituberculose
- Rituximabe
- Ácido micofenólico
Outros números de identificação do estudo
- RTX4
Plano para dados de participantes individuais (IPD)
Planeja compartilhar dados de participantes individuais (IPD)?
Descrição do plano IPD
O estudo concluído será resumido em um relatório final que apresenta de forma precisa e completa os objetivos do estudo, métodos, resultados, limitações do estudo e interpretação dos resultados.
A primeira publicação será uma publicação in extenso dos resultados da validação do projeto.
Os autores deste protocolo de estudo informarão os investigadores contribuintes com antecedência sobre quaisquer planos para publicar ou apresentar dados deste ensaio clínico randomizado controlado. Quaisquer publicações e apresentações dos resultados (resumo em periódicos ou jornais, apresentações orais, etc.), no todo ou em parte, pelos Investigadores ou seus representantes exigirão revisão pré-envio pelos Autores deste protocolo de estudo.
Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo
Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA
Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA
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