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抗 CD20 抗体(利妥昔单抗生物类似药)治疗儿童类固醇依赖性肾病综合征的疗效

2020年9月10日 更新者:Gian Marco Ghiggeri MD, PhD、Istituto Giannina Gaslini

嵌合单克隆抗 CD20 抗体(利妥昔单抗生物类似药)治疗儿童类固醇依赖性肾病综合征的疗效和预测结果的细胞生物标志物的开发。 RTX 4 试用版。

抗 CD20 单克隆抗体正在成为肾病综合征的首选类固醇保留疗法。

本随机临床试验旨在评估利妥昔单抗生物仿制药是否能使类固醇依赖性肾病综合征患者维持无药物疾病缓解 12-24 个月,并验证其相对于参考标准疗法吗替麦考酚酯的优越性。 研究人员将比较复发风险以检验该假设(主要结果)。 次要目标将包括评估短期和长期副作用以及开发对治疗敏感的特定生物标志物。 患者将在 IRCCS G Gaslini 和 IRCCS Bambino Gesù 招募、治疗和随访,实验室研究将在现场设施进行

研究概览

详细说明

特发性肾病综合征 (NS) 的特征是与血脂异常和高凝状态相关的蛋白尿和低白蛋白血症。 口服皮质类固醇是治疗的基石,可在大约 90% 的病例中诱导疾病缓解。 然而,高达 85% 的患者会复发,并且许多患者会产生类固醇依赖性 (SDNS),需要延长类固醇剂量才能维持缓解。 临床实践指南 (KDIGO) 建议使用低剂量泼尼松维持 SDNS 的缓解,并使用吗替麦考酚酯 (MMF) 或钙调神经磷酸酶抑制剂 (CNI) 作为对出现类固醇不良反应的儿童的皮质类固醇保留剂。 鉴于所有这些药物(类固醇、CNI 和 MMF)的毒性,有必要研究替代方案。 最近的证据支持在简单的 SDNS(利妥昔单抗,RTX)中使用嵌合抗 CD20 单克隆抗体。

RTX4 试验是一项开放标签、双平行臂、对照和随机临床试验,测试 RTX 在维持 SDNS 患者无类固醇疾病缓解方面优于 MMF 的优势。

符合条件的参与者是患有肾病综合征的儿童和年轻人(年龄在 3 至 24 岁之间),他们依赖强的松 0.3-1mg/Kg/天,并且在入组前至少接受了 6 个月的强的松治疗。 允许之前使用 MMF 进行治疗。 所有参与者都将进入 45 天的磨合期,在此期间,仅接受类固醇治疗的儿童将开始口服 MMF 1,200 mg/1,73 平方米,每天 2 次,并在 15 天后每周减少 0.3 mg/kg 的类固醇直至完成退出。 已经单独接受 MMF 的患者将继续治疗。 在同一时期,将仔细审查有关尿液收集和试纸读数的说明并评估合规性。 磨合期后,儿童将被随机分配到干预组(利妥昔单抗,375mg/m2)或比较组(继续或开始 MMF)。 在干预组中,输注后 1 个月 MMF 将减少 50% 并在另外 2 周内停用,而比较组将维持 MMF。 所有患者将接受长达 24 个月的随访。 如果在此期间出现复发(定义见结果部分),患者将接受口服泼尼松(60 mg/sqm 天)治疗。 缓解后,类固醇将维持初始剂量 7 天,然后每周逐渐减少 0.3 mg/kg,直至 MMF 组患者完全停药。 干预组的患者将在类固醇诱导的缓解后立即接受另一次 RTX 输注(相同剂量)治疗。 输注 RTX 后,类固醇将维持初始剂量 7 天,然后每周逐渐减量 0.3 mg/kg,直至完全停药。 这样,两组中的复发患者将接受相同累积剂量的泼尼松。 如果患者在蛋白尿复发后对泼尼松没有反应(他们将终止研究并被视为治疗失败)。 该研究允许在 3 次复发后从一只手臂进入另一只手臂(即,研究人员将被允许在比较手臂中使用 RTX,反之亦然在干预手臂中使用 MMF)。 经济平衡将根据维持汇款所需的 RTX 剂量计算。

所有患者将被随访 24 个月。 将在入组时、T0(输液)、1 个月后和之后每 3/6 个月进行一次亲自访问。

研究人员将招募 160 名患者。

研究类型

介入性

注册 (实际的)

30

阶段

  • 阶段2

联系人和位置

本节提供了进行研究的人员的详细联系信息,以及有关进行该研究的地点的信息。

学习地点

      • Genova、意大利、16148
        • IRCCS Istituto Giannina Gaslini

参与标准

研究人员寻找符合特定描述的人,称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。

资格标准

适合学习的年龄

3年 至 24年 (成人、孩子)

接受健康志愿者

有资格学习的性别

全部

描述

纳入标准:

要符合纳入本研究的资格,参与者必须满足以下标准:

  • 年龄在 3 至 24 岁之间
  • 强的松依赖性类固醇综合征 0.3-1mg/Kg/天,并在入组前接受强的松至少六个月。 类固醇依赖性定义为在皮质类固醇治疗期间或停止治疗后 14 天内连续两次复发。
  • 提供同意和同意的能力:父母/监护人的书面知情同意书,以及儿童在任何与研究相关的程序之前给予的同意,该程序不属于受试者的正常医疗护理的一部分,但要理解受试者可以随时撤回同意,而不影响他或她未来的医疗护理。

排除标准:

如果符合以下任何条件,儿童将被排除在外:

  • 自身免疫测试(ANA、nDNA、ANCA)呈阳性
  • 降低 C3 水平。
  • eGFR<90/ml/min/1.73 m2 根据修订后的 Bedside Schwartz 公式对 2 至 17 岁患者进行评估,并根据 CKD-EPI 肌酐 2009 公式对 18 岁患者进行评估。
  • 怀孕
  • 肿瘤
  • 感染:既往或实际感染 HBV(HBeAb 阳性)或 HCV 感染
  • CD20 B 淋巴细胞计数 <2.5%
  • 最近 6 个月内接受过利妥昔单抗或环磷酰胺治疗

学习计划

本节提供研究计划的详细信息,包括研究的设计方式和研究的衡量标准。

研究是如何设计的?

设计细节

  • 主要用途:治疗
  • 分配:随机化
  • 介入模型:平行线
  • 屏蔽:没有任何

武器和干预

参与者组/臂
干预/治疗
实验性的:利妥昔单抗生物类似药
  • 药品名称:利妥昔单抗生物类似药单克隆抗CD20抗体
  • 原因:抗体/抗原相互作用导致细胞凋亡和 CD20 阳性细胞相关活性降低(值得注意的是 CD20 主要存在于 B 细胞中,但也存在于 Th17 细胞中)
  • 如何:RTX IV:对于 100 至 250 毫克的剂量,利妥昔单抗将稀释在 100 毫升的生理盐水中,并在前 30 分钟以 2 毫升/小时的速度给药;第二个 30 分钟 3 毫升/小时;第三个 30 分钟 6 毫升/小时; 15 毫升/小时直到结束。 对于 260 和 500 mg 之间的剂量,Rituximab 将在 250 ml 生理盐水中稀释,并在前 30 分钟以 6 ml/h 的速度给药;第二个 30 分钟 9 毫升/小时;第三个 30 分钟 18 毫升/小时; 36 毫升/小时,直到结束。 对于 510 和 1000 mg 之间的剂量,Rituximab 将稀释在 500 ml 生理盐水中,并在前 30 分钟以 9 ml/h 的速度给药;此后,每 30 分钟可将输注速度加倍,最高可达 72 毫升/小时。
  • 地点:在医院
  • 时间和次数:一次;用1000毫升生理盐水稀释。
对于 100 和 250 mg 之间的剂量,Rituximab 将在 100 ml 生理盐水中稀释,并在前 30 分钟以 2 ml/h 的速度给药;第二个 30 分钟 3 毫升/小时;第三个 30 分钟 6 毫升/小时; 15 毫升/小时直到结束。 对于 260 和 500 mg 之间的剂量,Rituximab 将在 250 ml 生理盐水中稀释,并在前 30 分钟以 6 ml/h 的速度给药;第二个 30 分钟 9 毫升/小时;第三个 30 分钟 18 毫升/小时; 36 毫升/小时,直到结束。 对于 510 和 1000 mg 之间的剂量,Rituximab 将稀释在 500 ml 生理盐水中,并在前 30 分钟以 9 ml/h 的速度给药;此后,每 30 分钟可将输注速度加倍,最高可达 72 毫升/小时。
ACTIVE_COMPARATOR:霉酚酸酯

药品名称:霉酚酸酯(MMF)

  • 原因:选择性和可逆地抑制肌苷单磷酸脱氢酶,抑制作用特别影响淋巴细胞,因为它们几乎完全依赖嘌呤的从头合成
  • 程序:MMF 1,200 mg/1,73 平方米,分 2 次口服
1,200 毫克/1,73 平方米,每日分两次口服

研究衡量的是什么?

主要结果指标

结果测量
措施说明
大体时间
RTX 和 MMF 之间的比较,考虑到两个队列中的参与者数量和相对复发率
大体时间:12-24个月
该项目的第一个预期结果是证明单次输注 RTX 比 MMF 更有可能在患有原发性 SDNS 的儿童中维持 NS 缓解 12-24 个月。 为了评估缓解情况,所有参与者都将记录他们的蛋白尿,复发定义为连续 3 天 uPCR ≥ 2000 mg/g(≥ 200 mg/mmol)或 > 3+ 蛋白尿试纸(KDIGO 临床实践指南Glomerulonephritis, Kidney International Supplement, 2012 2, 163-171),完全缓解定义为连续 3 天 uPCR <200 mg/g (<20 mg/mmol) 或 o1+ 尿液试纸上的蛋白质(KDIGO 肾小球肾炎临床实践指南, Kidney International Supplement, 2012 2, 163-171).
12-24个月

次要结果测量

结果测量
措施说明
大体时间
通过评估和记录副作用来保证 RTX 的安全性
大体时间:36个月
该研究的第二个结果将基于 RTX 可能引起的副作用:研究人员将记录和测量由 CTCAE v4.0 评估的任何治疗相关不良事件的频率和严重程度
36个月

其他结果措施

结果测量
措施说明
大体时间
接受 RTX 治疗的患者与接受 MMF 治疗的患者对 RTX 反应的生物标志物和免疫能力评估
大体时间:36个月
第三个预期结果是识别对 RTX 反应的生物标志物和评估接受 RTX 治疗的患者与接受 MMF 治疗的患者的免疫能力。 单核细胞 (PBMC) 将通过流式细胞术进行表征。 将在磨合开始时(-45 天)、时间 0 以及 3、12 和 24 个月后获取用于细胞分析的样品;如果复发,将进行相同的分析。 同时,将评估总 IgG、IgA 和 IgM 水平,以评估 B 细胞耗竭对抗体产生的影响。
36个月

合作者和调查者

在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。

调查人员

  • 首席研究员:Gianmarco Ghiggeri, MD、IRCCS Istituto Giannina Gaslini

出版物和有用的链接

负责输入研究信息的人员自愿提供这些出版物。这些可能与研究有关。

研究记录日期

这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查,以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。

研究主要日期

学习开始 (实际的)

2019年7月1日

初级完成 (实际的)

2020年8月31日

研究完成 (实际的)

2020年8月31日

研究注册日期

首次提交

2020年5月13日

首先提交符合 QC 标准的

2020年5月20日

首次发布 (实际的)

2020年5月27日

研究记录更新

最后更新发布 (实际的)

2020年9月14日

上次提交的符合 QC 标准的更新

2020年9月10日

最后验证

2020年9月1日

更多信息

与本研究相关的术语

计划个人参与者数据 (IPD)

计划共享个人参与者数据 (IPD)?

是的

IPD 计划说明

完成的研究将在最终报告中进行总结,该报告准确、完整地介绍了研究目标、方法、结果、研究的局限性以及对结果的解释。

第一份出版物将是项目验证结果的详尽出版物。

本研究方案的作者将提前通知参与研究者有关发布或展示该随机对照临床试验数据的任何计划。 研究人员或其代表对结果的任何出版物和演示(期刊或报纸上的摘要、口头演示等),无论是全部还是部分,都需要本研究方案的作者进行提交前审查。

药物和器械信息、研究文件

研究美国 FDA 监管的药品

研究美国 FDA 监管的设备产品

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利妥昔单抗生物类似药的临床试验

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