PLX2853 als Einzelwirkstoff bei fortgeschrittenen gynäkologischen Malignomen und in Kombination mit Carboplatin bei platinresistentem epithelialem Ovarialkarzinom

Einschlusskriterien:

1. Alter ≥ 18 Jahre zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einverständniserklärung

2. Histologisch oder zytologisch bestätigte Diagnose von 1 der folgenden und muss eine messbare Krankheit gemäß RECIST v1.1 haben:

   • Phase 2a (PLX2853-Monotherapie): Jede fortgeschrittene gynäkologische Malignität (zervikal, vaginal, vulvär, uterin, ovarial, Eileiter oder primär peritoneal) mit einer bekannten ARID1A-Mutation, die gegenüber allen Standardtherapien, von denen ein klinischer Nutzen bekannt ist, intolerant oder refraktär ist .
   • Phase 1b und Phase 2a (PLX2853 + Carboplatin-Kombination):

   Platinresistenter EOC (einschließlich Eileiter oder primärem Peritonealkrebs).

3. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 bis 1
4. Angemessene Organfunktion, nachgewiesen durch Laborwerte.
5. Frauen im gebärfähigen Alter (definiert als Frauen mit Menarche, die sich keiner erfolgreichen chirurgischen Sterilisation unterzogen haben oder nicht postmenopausal sind) müssen innerhalb von 7 Tagen vor Einnahme der ersten Dosis des Studienmedikaments und, falls sexuell, einen negativen Serum-Schwangerschaftstest haben aktiv, muss sich bereit erklären, eine hochwirksame Verhütungsmethode (eine Verhütungsmethode mit einer Versagerrate von < 1 % pro Jahr) und 1 zusätzliche Barrieremethode vom Zeitpunkt des negativen Schwangerschaftstests bis 90 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments anzuwenden. Frauen im nicht gebärfähigen Alter können eingeschlossen werden, wenn sie entweder chirurgisch steril sind oder seit ≥ 1 Jahr postmenopausal sind.
6. Außer wie oben für die Organfunktion angegeben, müssen alle arzneimittelbedingten Toxizitäten aus früheren Krebstherapien vor der Studie behoben sein (auf Grad ≤ 1 oder Ausgangswert gemäß den Common Terminology Criteria for Adverse Events Version 5.0 des National Cancer Institute Version 5.0 [NCI CTCAE v5.0]). Behandlungsverabreichung (Grad 2: Alopezie, Hitzewallungen, verminderte Libido oder Neuropathie ist erlaubt).
7. Bereitschaft und Fähigkeit, vor allen studienbezogenen Verfahren eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben und alle Studienanforderungen zu erfüllen

Ausschlusskriterien:

1. Vorherige Exposition gegenüber einem Bromodomänen-Inhibitor
2. Anhaltende systemische Infektion, die eine antibiotische, antivirale oder antimykotische Behandlung erfordert
3. Autoimmunhämolytische Anämie oder Autoimmunthrombozytopenie
4. Vorhandensein von symptomatischen oder unkontrollierten Metastasen des Zentralnervensystems oder leptomeningeale Metastasen
5. Erythrozyten- oder Blutplättchentransfusion innerhalb von 14 Tagen nach der Screening-Blutentnahme
6. Bekannte oder vermutete Allergie gegen das Prüfmittel oder ein in Verbindung mit dieser Studie verabreichtes Mittel
7. Verwendung von Biotin (d. h. Vitamin B7) oder biotinhaltigen Nahrungsergänzungsmitteln über der täglichen angemessenen Aufnahme von 30 μg (NIH-ODS 2020).
8. Verwendung von starken Inhibitoren und Induktoren von CYP3A4 und 2C8
9. Klinisch signifikante Herzerkrankung
10. Unfähigkeit, orale Medikamente einzunehmen oder signifikante Übelkeit und Erbrechen, Malabsorption oder signifikante Dünndarmresektion, die nach Ansicht des Prüfarztes eine angemessene Absorption ausschließen würden
11. Nicht heilende Wunde, Geschwür oder Knochenbruch
12. Infektion mit HIV-1 oder HIV-2. Ausnahme: Personen mit gut kontrolliertem HIV (z. B. CD4 > 350/mm3 und nicht nachweisbare Viruslast) sind teilnahmeberechtigt.
13. Aktuelle aktive Lebererkrankung jeglicher Ursache, einschließlich Hepatitis A (Hepatitis-A-Virus-Immunglobulin-M-positiv), Hepatitis B (Hepatitis-B-Virus [HBV]-Oberflächenantigen-positiv) oder Hepatitis C (Hepatitis-C-Virus [HCV]-Antikörper-positiv, bestätigt durch HCV Ribonukleinsäure).

14. Aktive bekannte zweite Malignität mit Ausnahme einer der folgenden:

    • Angemessen behandeltes Basalzellkarzinom, Plattenepithelkarzinom der Haut oder In-situ-Zervixkarzinom
    • Angemessen behandelter Krebs im Stadium I, bei dem sich das Subjekt derzeit in Remission befindet und seit ≥ 2 Jahren in Remission ist
    • Jeder andere Krebs, von dem der Proband seit ≥ 3 Jahren krankheitsfrei ist
15. Größere Operation oder signifikante traumatische Verletzung innerhalb von 28 Tagen vor Zyklus 1 Tag 1
16. Krankenhausaufenthalt wegen subakutem Darmverschluss innerhalb von 28 Tagen vor Zyklus 1 Tag 1

17. Erhalt einer Krebstherapie vor Zyklus 1 Tag 1:

    • Chemotherapie, Strahlentherapie oder niedermolekulare Krebstherapie zur Behandlung von Krebs innerhalb von 14 Tagen oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, was kürzer ist) von Zyklus 1 Tag 1
    • Immuntherapie oder andere biologische Therapie (z. B. monoklonale Antikörper, Antikörper-Wirkstoff-Konjugate) zur Behandlung von Krebs innerhalb von 21 Tagen oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, was kürzer ist) von Zyklus 1 Tag 1 Die Patienten können eine stabile Dosis von Bisphosphonaten für Knochen erhalten Metastasen, vor und während der Studie, sofern diese mindestens 28 Tage vor der Behandlung mit dem Studienmedikament begonnen wurden.
18. Der Proband nimmt an einer anderen therapeutischen klinischen Studie teil (Beobachtungs- oder Registerstudien sind zulässig).
19. Probanden, die schwanger sind oder stillen
20. Vorhandensein anderer medizinischer, psychologischer, familiärer, soziologischer oder geografischer Umstände, die möglicherweise die Einhaltung des Studienprotokolls behindern oder die Studienendpunkte oder die Fähigkeit des Probanden zur Teilnahme beeinträchtigen würden.