PLX2853 som enkeltmiddel ved avancerede gynækologiske maligniteter og i kombination med carboplatin ved platinresistent epitelial ovariecancer

Inklusionskriterier:

1. Alder ≥18 år på tidspunktet for underskrivelse af informeret samtykke

2. Histologisk eller cytologisk bekræftet diagnose af 1 af følgende, og skal have målbar sygdom pr. RECIST v1.1:

   • Fase 2a (PLX2853 monoterapi): Enhver fremskreden gynækologisk malignitet (cervikal, vaginal, vulva, uterin, ovarie, æggeleder eller primær peritoneal) med en kendt ARID1A-mutation, som er intolerant over for eller modstandsdygtig overfor al standardterapi, der vides at give klinisk fordel .
   • Fase 1b og fase 2a (PLX2853 + carboplatin kombination):

   Platin-resistent EOC (inklusive æggeleder eller primær peritoneal cancer).

3. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus 0 til 1
4. Tilstrækkelig organfunktion som vist ved laboratorieværdier.
5. Kvinder i den fødedygtige alder (defineret som enhver kvinde, der har oplevet menarche, og som ikke har gennemgået vellykket kirurgisk sterilisering eller ikke er postmenopausal) skal have en negativ serumgraviditetstest inden for 7 dage før indtagelse af den første dosis af undersøgelseslægemidlet, og hvis de er seksuelt aktiv, skal acceptere at bruge en yderst effektiv præventionsmetode (en præventionsmetode med en fejlrate <1 % om året) og 1 yderligere barrieremetode fra tidspunktet for den negative graviditetstest til 90 dage efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet. Kvinder i ikke-fertil alder kan inkluderes, hvis de enten er kirurgisk sterile eller har været postmenopausale i ≥1 år.
6. Bortset fra det, der er specificeret ovenfor for organfunktion, skal al lægemiddelrelateret toksicitet fra tidligere cancerbehandling være løst (til grad ≤1 eller baseline i henhold til National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events version 5.0 [NCI CTCAE v5.0]) før undersøgelsen behandlingsadministration (Grad 2: alopeci, hedeture, nedsat libido eller neuropati er tilladt).
7. Vilje og evne til at give skriftligt informeret samtykke forud for undersøgelsesrelaterede procedurer og til at overholde alle undersøgelseskrav

Ekskluderingskriterier:

1. Forudgående eksponering for en bromodænehæmmer
2. Igangværende systemisk infektion, der kræver behandling med antibiotika, antiviral eller svampedræbende behandling
3. Autoimmun hæmolytisk anæmi eller autoimmun trombocytopeni
4. Tilstedeværelse af symptomatisk eller ukontrolleret centralnervesystem eller leptomeningeale metastaser
5. Transfusion af røde blodlegemer eller blodplader inden for 14 dage efter screening af blodprøvetagning
6. Kendt eller mistænkt allergi over for forsøgsmidlet eller ethvert middel givet i forbindelse med denne undersøgelse
7. Brug af biotin (dvs. vitamin B7) eller kosttilskud, der indeholder biotin højere end det daglige tilstrækkelige indtag på 30 μg (NIH-ODS 2020).
8. Brug af stærke inhibitorer og inducere af CYP3A4 og 2C8
9. Klinisk signifikant hjertesygdom
10. Manglende evne til at tage oral medicin eller betydelig kvalme og opkastning, malabsorption eller betydelig tyndtarmsresektion, der efter investigators mening ville udelukke tilstrækkelig absorption
11. Ikke-helende sår, mavesår eller knoglebrud
12. Infektion med HIV-1 eller HIV-2. Undtagelse: forsøgspersoner med velkontrolleret HIV (f.eks. CD4 >350/mm3 og upåviselig viral belastning) er kvalificerede.
13. Aktuel aktiv leversygdom af enhver årsag, herunder hepatitis A (hepatitis A virus immunoglobulin M positiv), hepatitis B (hepatitis B virus [HBV] overfladeantigen positiv) eller hepatitis C (hepatitis C virus [HCV] antistof positiv, bekræftet af HCV ribonukleinsyre).

14. Aktiv kendt anden malignitet med undtagelse af et af følgende:

    • Tilstrækkeligt behandlet basalcellekarcinom, pladecellekræft i huden eller in situ livmoderhalskræft
    • Tilstrækkeligt behandlet kræft i fase I, hvor patienten i øjeblikket er i remission og har været i remission i ≥2 år
    • Enhver anden kræftsygdom, hvor forsøgspersonen har været sygdomsfri i ≥3 år
15. Større operation eller betydelig traumatisk skade inden for 28 dage før cyklus 1 dag 1
16. Hospitalsindlæggelse for subakut tarmobstruktion inden for 28 dage før cyklus 1 dag 1

17. Modtagelse af kræftbehandling før cyklus 1 dag 1:

    • Kemoterapi, strålebehandling eller anti-cancerterapi med små molekyler til behandling af cancer inden for 14 dage eller 5 halveringstider (alt efter hvad der er kortest) af cyklus 1 dag 1
    • Immunterapi eller anden biologisk terapi (f.eks. monoklonale antistoffer, antistof-lægemiddelkonjugater) til behandling af kræft inden for 21 dage eller 5 halveringstider (alt efter hvad der er kortest) af cyklus 1 Dag 1. Forsøgspersoner kan modtage en stabil dosis bisfosfonater til knogler metastaser før og under undersøgelsen, så længe disse blev startet mindst 28 dage før behandling med undersøgelseslægemidlet.
18. Forsøgspersonen deltager i enhver anden terapeutisk klinisk undersøgelse (observations- eller registerundersøgelser er tilladt).
19. Forsøgspersoner, der er gravide eller ammer
20. Tilstedeværelse af enhver anden medicinsk, psykologisk, familiær, sociologisk eller geografisk tilstand, der potentielt hæmmer overholdelse af undersøgelsesprotokollen eller ville forstyrre undersøgelsens endepunkter eller forsøgspersonens mulighed for at deltage.