Randomisierte, doppelblinde Studie zur Bewertung der Wirksamkeit und Sicherheit der Cenobamate-Zusatztherapie bei POS

Einschlusskriterien:

Geeignete Probanden müssen alle folgenden Kriterien erfüllen, um in die Studie aufgenommen zu werden:

1. Männliches oder weibliches Subjekt und Alter zwischen 18 und 70 Jahren zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einverständniserklärung
2. Gewicht mindestens 35 kg
3. Schriftliche Einverständniserklärung, die vom Probanden vor Eintritt in die Studie gemäß den ICH GCP-Richtlinien unterzeichnet wurde. Bei urteilsunfähigen Probanden wird die Zustimmung der Eltern/Erziehungsberechtigten eingeholt. Für alle minderjährigen Personen gemäß den spezifischen Gesetzen des Landes wird sowohl die schriftliche Zustimmung der Person als auch die Zustimmung der Eltern/Erziehungsberechtigten eingeholt.
4. Eine Diagnose partieller Anfälle gemäß der Klassifikation epileptischer Anfälle der International League Against Epilepsy (1981). Die Diagnose sollte durch die Anamnese und ein Elektroenzephalogramm (EEG) gestellt worden sein.
5. EEG, das innerhalb von 5 Jahren vor Besuch 1 durchgeführt wurde und mit lokalisationsbedingter Epilepsie übereinstimmt; Normale interiktale EEGs sind zulässig, sofern das Subjekt das andere Diagnosekriterium (d. h. die klinische Vorgeschichte) erfüllt. Bei chronischen Patienten, bei denen die aktuelle Diagnose nicht sehr eindeutig ist, können zusätzliche EEG-Ergebnisse, die älter als 5 Jahre, aber innerhalb von 10 Jahren sind, zur endgültigen Bestätigung der Epilepsie-Diagnose verwendet werden.
6. Benötigen Sie eine zusätzliche Behandlung mit Antiepileptika (AED), obwohl Sie in den letzten 2 Jahren mit mindestens einem AED behandelt wurden.
7. Während der 8-wöchigen Screening-/Baseline-Periode müssen die Probanden mindestens 8 partielle Anfälle haben, darunter nur einfache partielle Anfälle mit motorischer Komponente, komplexe partielle Anfälle oder sekundär generalisierte Anfälle ohne anfallsfreies Intervall von mehr als 25 Tagen zu irgendeinem Zeitpunkt während der 8-wöchiger Zeitraum. Die Probanden müssen jeweils mindestens 3 dieser partiellen Anfälle während jedes der beiden aufeinanderfolgenden 4-wöchigen Segmente der Screening-/Baseline-Perioden haben.

8. Derzeit unter stabiler antiepileptischer Behandlung:

   1. Das Subjekt muss mindestens 4 Wochen vor Besuch 1 stabile Dosen von 1 bis 3 AEDs erhalten haben, um während des gesamten doppelblinden Behandlungszeitraums unverändert fortgesetzt zu werden.
   2. Vagusnervstimulatoren (VNS) oder Tiefenhirnstimulatoren (DBS) werden nicht als AED gezählt; Die Parameter müssen jedoch mindestens 4 Wochen vor Besuch 1 und während der Studie stabil bleiben. VNS oder DBS müssen mindestens 5 Monate vor Besuch 1 implantiert worden sein.
   3. Die tägliche Anwendung von Benzodiazepinen (außer Diazepam) bei Epilepsie oder bei Angst- oder Schlafstörungen wird als 1 AED gezählt und muss während der gesamten Studie unverändert fortgesetzt werden. Daher sind nur maximal 2 zusätzliche zugelassene AEDs erlaubt.
   4. Patienten, die Felbamat als begleitendes Antiepileptikum erhalten, müssen die folgenden Kriterien erfüllen:

   ich. Zweijährige Vorgeschichte der Anwendung von Felbamat und eine Vorgeschichte eines festen Dosierungsschemas für mindestens 60 Tage vor Besuch 1 ii. Keine frühere oder bekannte Vorgeschichte von Hepatotoxizität oder hämatologischer Störung aufgrund von Felbamat

9. Computertomographie (CT) oder Magnetresonanztomographie (MRT), die innerhalb der letzten 5 Jahre durchgeführt wurde und eine fortschreitende Ursache der Epilepsie ausschloss. Wenn in den letzten 5 Jahren keine Bildgebung des Gehirns durchgeführt wurde, muss vor der Randomisierung ein CT-Scan durchgeführt werden. Bei chronischen Patienten, bei denen die aktuelle Diagnose nicht sehr eindeutig ist, können zusätzliche CT- oder MRT-Ergebnisse, die älter als 5 Jahre, aber innerhalb von 10 Jahren sind, zur endgültigen Bestätigung der Epilepsie-Diagnose verwendet werden.
10. Telefonische Erreichbarkeit des Themas
11. Verwendung einer akzeptablen Form der Empfängnisverhütung durch weibliche Probanden im gebärfähigen Alter
12. Der Proband, der eine ketogene Diät einnimmt, ist erlaubt, solange die Diät vor Besuch 1 mindestens 3 Monate lang stabil war und für die Dauer der Studie stabil bleibt.

Ausschlusskriterien:

1. Weibliche Probanden, die schwanger sind (oder planen, während der Studie schwanger zu werden), stillen oder stillen
2. Geschichte von nicht-epileptischen oder psychogenen Anfällen
3. Vorhandensein von nur nicht-motorischen einfachen partiellen Anfällen oder primär generalisierten Epilepsien
4. Vorgeschichte von Anfallshäufungen (Episoden mit einer Dauer von weniger als 30 Minuten, in denen mehrere Anfälle mit einer solchen Häufigkeit auftreten, dass der Beginn und das Ende jedes einzelnen Anfalls nicht unterschieden werden können) innerhalb von 6 Monaten vor Besuch 1
5. Vorhandensein oder Vorgeschichte des Lennox-Gastaut-Syndroms
6. Geplante Epilepsieoperation innerhalb von 8 Monaten nach Besuch 1
7. Hinweise auf klinisch signifikante Laboranomalien oder Krankheiten (z. B. psychiatrische, Verhaltensprobleme, Herz-, Atemwegs-, Magen-Darm-, Leber-[Leber-Transaminasen, ALT oder AST, mehr als das Doppelte der oberen Normgrenze (ULN) oder Gesamt- oder direktes Bilirubin außerhalb des Bereichs normale Grenzen] oder Nierenerkrankung), die nach Meinung des Prüfarztes die Sicherheit des Probanden oder die Durchführung der Studie beeinträchtigen könnten.
8. Jede klinisch signifikante aktive Infektion des Zentralnervensystems (ZNS), demyelinisierende Erkrankung, degenerative neurologische Erkrankung oder jede ZNS-Erkrankung, die im Verlauf der Studie als fortschreitend erachtet wird und die Interpretation der Studienergebnisse verfälschen kann
9. Vorhandensein von psychotischen Störungen und/oder instabilen wiederkehrenden affektiven Störungen, die durch die Anwendung von Antipsychotika offensichtlich sind; Vorhandensein oder kürzliche Vorgeschichte (innerhalb von 6 Monaten) einer schweren depressiven Episode
10. Verwendung von intermittierenden Notfall-Benzodiazepinen mehr als einmal pro Monat (1 bis 2 Dosen in einem Zeitraum von 24 Stunden wird als 1 Notfall angesehen) im Zeitraum von 1 Monat vor Besuch 1
11. Aktuelle oder kürzliche Anwendung (innerhalb von 30 Tagen vor Besuch 1) eines der folgenden Medikamente: Diazepam/Phenytoin/Phenobarbital (oder Metaboliten dieser Medikamente), Clopidogrel, Fluvoxamin, Amitriptylin, Clomipramin, Bupropion, Methadon, Ifosfamid, Cyclophosphamid, Efavirenz , natürliches Progesteron oder traditionelle chinesische/pflanzliche Arzneimittel, die für das neurologische System indiziert sind
12. Aktuelle oder kürzliche (innerhalb von 5 Monaten vor Besuch 1) Anwendung von Vigabatrin oder Ezogabin. Personen, die in der Vorgeschichte mit Vigabatrin behandelt wurden, müssen über Unterlagen verfügen, die keine Hinweise auf eine Vigabatrin-assoziierte klinisch signifikante Anomalie in einem visuellen Perimetrietest zeigen. Patienten, die in der Vorgeschichte mit Ezogabin behandelt wurden, sollten keine Anzeichen von Netzhautanomalien mit funduskopischen Merkmalen aufweisen, die denen ähneln, die bei retinalen Pigmentdystrophien beobachtet werden.
13. Frühere Exposition gegenüber Cenobamat
14. Teilnahme an anderen Studien mit einem Prüfprodukt oder -gerät innerhalb von 30 Tagen vor Besuch 1
15. Vorgeschichte von Alkoholismus, Drogenmissbrauch oder Drogenabhängigkeit in den letzten 2 Jahren vor Besuch 1, wie vom Ermittler beurteilt
16. Vorgeschichte des Status epilepticus innerhalb von 3 Monaten nach Besuch 1
17. Vorgeschichte einer schwerwiegenden arzneimittelinduzierten Überempfindlichkeitsreaktion (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse, Arzneimittelreaktion mit Eosinophilie und systemischen Symptomen [DRESS]) oder arzneimittelbedingter Hautausschlag, der einen Krankenhausaufenthalt erfordert
18. Vorgeschichte von AED-assoziiertem Hautausschlag, der Bindehaut oder Schleimhäute betraf
19. Vorgeschichte einer arzneimittelbedingten Überempfindlichkeitsreaktion, die ein Absetzen des Medikaments erforderte
20. Vorhandensein eines familiären kurzen QT-Syndroms oder eines relevanten replizierten QTc-Intervalls (QTcF weniger als 340 ms oder mehr als 450 ms bei Männern und mehr als 470 ms bei Frauen) im Elektrokardiogramm (EKG)
21. Absolute Neutrophilenzahl unter 1.500/μl
22. Thrombozytenzahlen unter 80.000/μl bei Patienten, die mit VPA behandelt wurden
23. Kreatinin-Clearance weniger als 60 ml/min, berechnet nach der Cockcroft-Gault-Gleichung
24. Geschichte positiver Testergebnisse für HBsAg, HCV-Ab und HIV-Ab
25. Mehr als 1 lebenslanger Suizidversuch
26. Eine „JA“-Antwort auf Frage 1 oder 2 des C-SSRS-Abschnitts „Suizidgedanken“ (Baseline-/Screening-Version) in den letzten 6 Monaten oder eine „JA“-Antwort auf eine der Fragen zu suizidalem Verhalten in den letzten 2 Jahren
27. Der Proband ist ein Mitarbeiter oder unmittelbares Familienmitglied des Studienpersonals.