Estudio aleatorizado, doble ciego para evaluar la eficacia y seguridad de la terapia adyuvante con cenobamato en POS

Criterios de inclusión:

Los sujetos elegibles deben cumplir con todos los siguientes criterios para ser inscritos en el estudio:

1. Sujeto hombre o mujer y edad de 18 a 70 años inclusive al momento de firmar el consentimiento informado
2. Peso mínimo 35 kg
3. Consentimiento informado por escrito firmado por el sujeto antes de ingresar al estudio de acuerdo con las pautas de ICH GCP. Para los sujetos que carezcan de la capacidad, se obtendrá el consentimiento del padre/tutor legal. Para todos los sujetos menores de edad de acuerdo con las leyes específicas del país, se obtendrá tanto el consentimiento por escrito del sujeto como el consentimiento del padre/tutor legal.
4. Un diagnóstico de convulsiones de inicio parcial de acuerdo con la Clasificación de Convulsiones Epilépticas de la Liga Internacional Contra la Epilepsia (1981). El diagnóstico debe haber sido establecido por la historia clínica y un electroencefalograma (EEG).
5. EEG realizado dentro de los 5 años anteriores a la Visita 1 que es consistente con epilepsia relacionada con la localización; Se permitirán EEG interictales normales siempre que el sujeto cumpla con el otro criterio de diagnóstico (es decir, historia clínica). Para los pacientes crónicos para los que el diagnóstico actual no es muy claro, se pueden usar resultados de EEG adicionales de más de 5 años pero dentro de los 10 años para la confirmación final del diagnóstico de epilepsia.
6. Necesita tratamiento adicional con fármacos antiepilépticos (FAE) a pesar de haber sido tratado con al menos un FAE durante los últimos 2 años.
7. Durante el Período de selección/línea de base de 8 semanas, los sujetos deben tener al menos 8 convulsiones parciales que incluyan solo convulsiones parciales simples con componente motor, convulsiones parciales complejas o convulsiones secundariamente generalizadas sin un intervalo libre de convulsiones de más de 25 días en cualquier momento durante el Periodo de 8 semanas. Los sujetos deben tener al menos 3 de estas convulsiones parciales durante cada uno de los dos segmentos consecutivos de 4 semanas de los períodos de selección/línea base, respectivamente.

8. Actualmente en régimen de tratamiento antiepiléptico estable:

   1. El sujeto debe haber estado recibiendo dosis estables de 1 a 3 AED durante al menos 4 semanas antes de la visita 1 para continuar sin cambios durante el período de tratamiento doble ciego.
   2. El estimulador del nervio vago (VNS) o el estimulador cerebral profundo (DBS) no se contarán como DEA; sin embargo, los parámetros deben permanecer estables durante al menos 4 semanas antes de la Visita 1 y durante el estudio. VNS o DBS deben haber sido implantados al menos 5 meses antes de la Visita 1.
   3. El uso diario de benzodiazepinas (excepto diazepam) para la epilepsia, o para la ansiedad o el trastorno del sueño, se contará como 1 AED y debe continuar sin cambios durante todo el estudio. Por lo tanto, solo se permitirá un máximo de 2 DEA adicionales aprobados.
   4. Los sujetos que reciben felbamato como FAE concomitante deben cumplir los siguientes criterios:

   i. Historial de dos años de uso de felbamato y un historial de un régimen de dosificación fijo durante un mínimo de 60 días antes de la Visita 1 ii. Sin antecedentes previos o conocidos de hepatotoxicidad o trastorno hematológico debido a felbamato

9. Tomografía computarizada (TC) o resonancia magnética nuclear (RMN) realizada en los últimos 5 años que descartó una causa progresiva de epilepsia. Si no se han realizado imágenes del cerebro en los últimos 5 años, se debe realizar una tomografía computarizada antes de la aleatorización. Para pacientes crónicos para los cuales el diagnóstico actual no es muy claro, se pueden usar resultados adicionales de TC o RM de más de 5 años pero dentro de los 10 años para la confirmación final del diagnóstico de epilepsia.
10. Capacidad para contactar al sujeto por teléfono
11. Uso de una forma aceptable de control de la natalidad por mujeres en edad fértil
12. Se permitirá a los sujetos que sigan una dieta cetogénica siempre que la dieta haya sido estable durante al menos 3 meses antes de la Visita 1 y permanezca estable durante la duración del estudio.

Criterio de exclusión:

1. Sujetos femeninos que están embarazadas (o que planean quedar embarazadas durante el estudio), lactantes o amamantando
2. Antecedentes de convulsiones no epilépticas o psicógenas.
3. Presencia de solo crisis parciales simples no motoras o epilepsias primarias generalizadas
4. Antecedentes de convulsiones agrupadas (episodios que duran menos de 30 minutos en los que ocurren múltiples convulsiones con tal frecuencia que no se puede distinguir el inicio y la finalización de cada convulsión individual) dentro de los 6 meses anteriores a la Visita 1
5. Presencia o antecedentes de síndrome de Lennox-Gastaut
6. Cirugía de epilepsia programada dentro de los 8 meses de la Visita 1
7. Evidencia de cualquier anomalía o enfermedad de laboratorio clínicamente significativa (p. ej., problemas psiquiátricos, de comportamiento, cardíacos, respiratorios, gastrointestinales, hepáticos [transaminasas hepáticas, ALT o AST, más del doble del límite superior normal (ULN) o bilirrubina total o directa fuera de límites normales], o enfermedad renal) que, en opinión del investigador, podría afectar la seguridad del sujeto o la realización del estudio.
8. Cualquier infección activa del sistema nervioso central (SNC) clínicamente significativa, enfermedad desmielinizante, enfermedad neurológica degenerativa o cualquier enfermedad del SNC que se considere progresiva durante el curso del estudio que pueda confundir la interpretación de los resultados del estudio.
9. Presencia de trastornos psicóticos y/o trastornos afectivos recurrentes inestables evidentes por el uso de antipsicóticos; presencia o antecedentes recientes (dentro de los 6 meses) de episodio depresivo mayor
10. Uso de benzodiazepinas de rescate intermitente más de una vez al mes (1 a 2 dosis en un período de 24 horas se considera como 1 rescate) en el período de 1 mes anterior a la Visita 1
11. Uso actual o reciente (dentro de los 30 días anteriores a la visita 1) de cualquiera de los siguientes medicamentos: diazepam/fenitoína/fenobarbital (o metabolitos de estos medicamentos), clopidogrel, fluvoxamina, amitriptilina, clomipramina, bupropión, metadona, ifosfamida, ciclofosfamida, efavirenz , progesterona natural o medicamentos tradicionales chinos/a base de hierbas indicados para el sistema neurológico
12. Uso actual o reciente (dentro de los 5 meses anteriores a la visita 1) de vigabatrina o ezogabina. Los sujetos con un historial previo de tratamiento con vigabatrina deben tener documentación que muestre que no hay evidencia de una anormalidad clínicamente significativa asociada a vigabatrina en una prueba de perimetría visual. Los sujetos con un historial previo de tratamiento con ezogabina no deben tener evidencia de anomalías retinianas con características funduscópicas similares a las que se observan en las distrofias pigmentarias retinianas.
13. Exposición previa a cenobamato
14. Participación en cualquier otro ensayo que involucre un producto o dispositivo en investigación dentro de los 30 días anteriores a la Visita 1
15. Historial de alcoholismo, abuso de drogas o adicción a las drogas en los últimos 2 años antes de la visita 1 según lo evaluado por el investigador
16. Antecedentes de estado epiléptico en los 3 meses anteriores a la visita 1
17. Antecedentes de cualquier reacción grave de hipersensibilidad inducida por fármacos (incluidos, entre otros, el síndrome de Stevens-Johnson, la necrólisis epidérmica tóxica, la reacción al fármaco con eosinofilia y síntomas sistémicos [DRESS]) o cualquier erupción relacionada con el fármaco que requiera hospitalización
18. Antecedentes de erupción cutánea asociada con el DEA que afectó a la conjuntiva o las mucosas
19. Antecedentes de cualquier reacción de hipersensibilidad relacionada con el fármaco que haya requerido la suspensión del medicamento
20. Presencia de síndrome de QT corto familiar o intervalo QTc replicado relevante (QTcF inferior a 340 ms o superior a 450 ms en hombres y superior a 470 ms en mujeres) en el electrocardiograma (ECG)
21. Recuento absoluto de neutrófilos inferior a 1500/μL
22. Recuentos de plaquetas inferiores a 80 000/μL en sujetos tratados con VPA
23. Aclaramiento de creatinina inferior a 60 ml/min, calculado mediante la ecuación de Cockcroft-Gault
24. Historial de resultados positivos de pruebas para HBsAg, HCV-Ab y HIV-Ab
25. Más de 1 intento de suicidio en la vida
26. Una respuesta de "SÍ" a la pregunta 1 o 2 de la sección de Ideación suicida de la C-SSRS (versión inicial/de detección) en los últimos 6 meses o una respuesta de "SÍ" a cualquiera de las preguntas sobre comportamiento suicida en los últimos 2 años
27. El sujeto es un miembro del personal o un familiar inmediato del personal del estudio.