Studio randomizzato, in doppio cieco per valutare l'efficacia e la sicurezza della terapia aggiuntiva con cenobamate nella POS

Criterio di inclusione:

I soggetti idonei devono soddisfare tutti i seguenti criteri per essere arruolati nello studio:

1. Soggetto maschio o femmina ed età compresa tra 18 e 70 anni compresi al momento della firma del consenso informato
2. Peso minimo 35 kg
3. Consenso informato scritto firmato dal soggetto prima di entrare nello studio in conformità con le linee guida ICH GCP. Per i soggetti privi di capacità il consenso sarà acquisito dal genitore/tutore legale. Per tutti i soggetti minorenni secondo le leggi specifiche del paese, sarà ottenuto sia il consenso scritto del soggetto che il consenso del genitore/tutore legale.
4. Una diagnosi di crisi ad esordio parziale secondo la classificazione delle crisi epilettiche della Lega internazionale contro l'epilessia (1981). La diagnosi avrebbe dovuto essere stabilita dalla storia clinica e da un elettroencefalogramma (EEG).
5. EEG eseguito entro 5 anni prima della Visita 1 coerente con l'epilessia correlata alla localizzazione; saranno consentiti normali EEG interictali a condizione che il soggetto soddisfi l'altro criterio diagnostico (ovvero, storia clinica). Per i pazienti cronici per i quali la diagnosi attuale non è molto chiara, ulteriori risultati EEG di età superiore a 5 anni ma entro 10 anni possono essere utilizzati per la conferma finale della diagnosi di epilessia.
6. Necessità di ulteriore trattamento con farmaci antiepilettici (AED) nonostante sia stato trattato con almeno un AED negli ultimi 2 anni.
7. Durante il periodo di screening/basale di 8 settimane, i soggetti devono avere almeno 8 crisi parziali incluse solo crisi parziali semplici con componente motoria, crisi parziali complesse o crisi generalizzate secondarie senza un intervallo libero da crisi superiore a 25 giorni in qualsiasi momento durante il Periodo di 8 settimane. I soggetti devono avere almeno 3 di queste crisi parziali durante ciascuno dei due segmenti consecutivi di 4 settimane dei periodi di screening/basale, rispettivamente.

8. Attualmente in regime di trattamento antiepilettico stabile:

   1. Il soggetto deve aver ricevuto dosi stabili da 1 a 3 AED per almeno 4 settimane prima della Visita 1 per continuare invariato per tutto il Periodo di trattamento in doppio cieco.
   2. Lo stimolatore del nervo vagale (VNS) o lo stimolatore cerebrale profondo (DBS) non saranno conteggiati come DAE; tuttavia, i parametri devono rimanere stabili per almeno 4 settimane prima della Visita 1 e durante lo studio. VNS o DBS devono essere stati impiantati almeno 5 mesi prima della Visita 1.
   3. L'uso quotidiano di benzodiazepine (ad eccezione del diazepam) per l'epilessia, o per ansia o disturbi del sonno, verrà conteggiato come 1 AED e dovrà essere continuato invariato per tutto lo studio. Pertanto, saranno consentiti solo un massimo di 2 DAE aggiuntivi approvati.
   4. I soggetti che ricevono felbamato come antiepilettico concomitante devono soddisfare i seguenti criteri:

   io. Storia di due anni di uso di felbamato e storia di un regime di dosaggio fisso per un minimo di 60 giorni prima della Visita 1 ii. Nessuna storia precedente o nota di epatotossicità o disturbo ematologico dovuto al felbamato

9. Tomografia computerizzata (TC) o risonanza magnetica (MRI) eseguita negli ultimi 5 anni che ha escluso una causa progressiva di epilessia. Se l'imaging cerebrale non è stato eseguito negli ultimi 5 anni, è necessario eseguire una scansione TC prima della randomizzazione. Per i pazienti cronici per i quali la diagnosi attuale non è molto chiara, ulteriori risultati TC o RM di età superiore a 5 anni ma entro 10 anni possono essere utilizzati per la conferma definitiva della diagnosi di epilessia.
10. Possibilità di raggiungere il soggetto per telefono
11. Uso di una forma accettabile di controllo delle nascite da parte di soggetti di sesso femminile in età fertile
12. Il soggetto che assumerà una dieta chetogenica sarà consentito fintanto che la dieta è stata stabile per almeno 3 mesi prima della Visita 1 e rimarrà stabile per tutta la durata dello studio.

Criteri di esclusione:

1. Soggetti di sesso femminile in gravidanza (o che stanno pianificando una gravidanza durante lo studio), in allattamento o in allattamento
2. Storia di crisi epilettiche o psicogene
3. Presenza di sole crisi parziali semplici non motorie o epilessie generalizzate primarie
4. Storia di cluster di crisi (episodi di durata inferiore a 30 minuti in cui si verificano più crisi con una frequenza tale da non poter distinguere l'inizio e il completamento di ogni singola crisi) nei 6 mesi precedenti la Visita 1
5. Presenza o storia precedente della sindrome di Lennox-Gastaut
6. Chirurgia dell'epilessia programmata entro 8 mesi dalla visita 1
7. Evidenza di eventuali anomalie o malattie di laboratorio clinicamente significative (ad es. problemi psichiatrici, comportamentali, cardiaci, respiratori, gastrointestinali, epatici [transaminasi epatiche, ALT o AST, più del doppio del limite superiore della norma (ULN) o bilirubina totale o diretta non entro limiti normali], o malattie renali) che, secondo l'opinione dello sperimentatore, potrebbero influenzare la sicurezza del soggetto o la conduzione dello studio.
8. Qualsiasi infezione del sistema nervoso centrale (SNC) attiva clinicamente significativa, malattia demielinizzante, malattia neurologica degenerativa o qualsiasi malattia del SNC ritenuta progressiva nel corso dello studio che possa confondere l'interpretazione dei risultati dello studio
9. Presenza di disturbi psicotici e/o disturbi affettivi ricorrenti instabili evidenti dall'uso di antipsicotici; presenza o anamnesi recente (entro 6 mesi) di episodio depressivo maggiore
10. Uso intermittente di benzodiazepine di salvataggio più di una volta al mese (da 1 a 2 dosi in un periodo di 24 ore è considerato come 1 salvataggio) nel periodo di 1 mese prima della Visita 1
11. Uso attuale o recente (nei 30 giorni precedenti la Visita 1) di uno qualsiasi dei seguenti farmaci: diazepam/fenitoina/fenobarbital (o metaboliti di questi farmaci), clopidogrel, fluvoxamina, amitriptilina, clomipramina, bupropione, metadone, ifosfamide, ciclofosfamide, efavirenz , progesterone naturale o medicinali tradizionali cinesi/a base di erbe indicati per il sistema neurologico
12. Uso attuale o recente (nei 5 mesi precedenti la Visita 1) di vigabatrin o ezogabina. I soggetti con una precedente storia di trattamento con vigabatrin devono avere una documentazione che non mostri alcuna evidenza di un'anomalia clinicamente significativa associata a vigabatrin in un test di perimetria visiva. I soggetti con una precedente storia di trattamento con ezogabina non dovrebbero avere evidenza di anomalie retiniche con caratteristiche del fondo oculare simili a quelle osservate nelle distrofie pigmentarie retiniche.
13. Precedente esposizione al cenobamate
14. Partecipazione a qualsiasi altra sperimentazione che coinvolga un prodotto o dispositivo sperimentale entro 30 giorni prima della Visita 1
15. Storia di alcolismo, abuso di droghe o tossicodipendenza negli ultimi 2 anni prima della visita 1 come valutato dallo sperimentatore
16. Anamnesi di stato epilettico entro 3 mesi dalla visita 1
17. Anamnesi di qualsiasi grave reazione di ipersensibilità indotta da farmaci (incluse, a titolo esemplificativo ma non esaustivo, sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica, reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici [DRESS]) o qualsiasi eruzione cutanea correlata al farmaco che richieda il ricovero in ospedale
18. Storia di rash associato all'AED che ha coinvolto la congiuntiva o le mucose
19. Storia di qualsiasi reazione di ipersensibilità correlata al farmaco che ha richiesto l'interruzione del farmaco
20. Presenza di sindrome del QT corto familiare o relativo intervallo QTc replicato (QTcF inferiore a 340 msec o superiore a 450 msec nei maschi e superiore a 470 msec nelle femmine) all'elettrocardiogramma (ECG)
21. Conta assoluta dei neutrofili inferiore a 1.500/μL
22. Conta piastrinica inferiore a 80.000/μL nei soggetti trattati con VPA
23. Clearance della creatinina inferiore a 60 ml/min, come calcolato dall'equazione di Cockcroft-Gault
24. Cronologia dei risultati positivi dei test per HBsAg, HCV-Ab e HIV-Ab
25. Più di 1 tentativo di suicidio nella vita
26. Una risposta "SÌ" alla domanda 1 o 2 della sezione Ideazione suicidaria del C-SSRS (versione di base/screening) negli ultimi 6 mesi o una risposta "SÌ" a una qualsiasi delle domande sul comportamento suicidario negli ultimi 2 anni
27. Il soggetto è un membro del personale o un parente stretto del personale dello studio.