Estudo randomizado, duplo-cego para avaliar a eficácia e a segurança da terapia adjuvante com cenobamato em POS

Critério de inclusão:

Os indivíduos elegíveis devem atender a todos os seguintes critérios para serem incluídos no estudo:

1. Sujeito do sexo masculino ou feminino e idade de 18 a 70 anos, inclusive, no momento da assinatura do consentimento informado
2. Peso mínimo 35kg
3. Consentimento informado por escrito assinado pelo sujeito antes de entrar no estudo de acordo com as diretrizes ICH GCP. Para indivíduos que não tenham capacidade, o consentimento será obtido dos pais/responsável legal. Para todos os sujeitos menores de idade de acordo com as leis específicas do país, será obtido o consentimento por escrito do sujeito e o consentimento dos pais/responsável legal.
4. Um diagnóstico de crises parciais de acordo com a Classificação de Convulsões Epilépticas da Liga Internacional Contra a Epilepsia (1981). O diagnóstico deveria ter sido estabelecido pela história clínica e um eletroencefalograma (EEG).
5. EEG realizado dentro de 5 anos antes da Visita 1 que é consistente com epilepsia relacionada à localização; EEGs interictais normais serão permitidos, desde que o indivíduo atenda ao outro critério de diagnóstico (ou seja, histórico clínico). Para pacientes crônicos para os quais o diagnóstico atual não é muito claro, resultados adicionais de EEG com mais de 5 anos, mas dentro de 10 anos, podem ser usados ​​para confirmação final do diagnóstico de epilepsia.
6. Precisa de tratamento adicional com drogas antiepilépticas (DAE), apesar de ter sido tratado com pelo menos um DAE nos últimos 2 anos.
7. Durante o período de triagem/linha de base de 8 semanas, os indivíduos devem ter pelo menos 8 crises parciais, incluindo apenas crises parciais simples com componente motor, crises parciais complexas ou crises secundariamente generalizadas sem um intervalo livre de crises superior a 25 dias a qualquer momento durante o período de 8 semanas. Os indivíduos devem ter pelo menos 3 dessas crises parciais durante cada um dos dois segmentos consecutivos de 4 semanas dos períodos de triagem/linha de base, respectivamente.

8. Atualmente em regime de tratamento antiepiléptico estável:

   1. O sujeito deve ter recebido doses estáveis ​​de 1 a 3 AEDs por pelo menos 4 semanas antes da Visita 1 para continuar inalterado durante o período de tratamento duplo-cego.
   2. O estimulador de nervo vago (VNS) ou estimulador cerebral profundo (DBS) não será contado como um DEA; no entanto, os parâmetros devem permanecer estáveis ​​por pelo menos 4 semanas antes da Visita 1 e durante o estudo. VNS ou DBS deve ter sido implantado pelo menos 5 meses antes da Visita 1.
   3. O uso diário de benzodiazepínicos (exceto diazepam) para epilepsia, ou para ansiedade ou distúrbio do sono, será contado como 1 DAE e deve ser mantido inalterado durante todo o estudo. Portanto, apenas um máximo de 2 DEAs adicionais aprovados serão permitidos.
   4. Indivíduos recebendo felbamato como um AED concomitante devem atender aos seguintes critérios:

   eu. História de dois anos de uso de felbamato e história de um regime de dosagem fixa por um mínimo de 60 dias antes da Visita 1 ii. Sem história prévia ou conhecida de hepatotoxicidade ou distúrbio hematológico devido ao felbamato

9. Tomografia computadorizada (TC) ou ressonância magnética (MRI) realizada nos últimos 5 anos que descartou uma causa progressiva de epilepsia. Se a imagem cerebral não tiver sido realizada nos últimos 5 anos, uma tomografia computadorizada deve ser realizada antes da randomização. Para pacientes crônicos para os quais o diagnóstico atual não é muito claro, resultados adicionais de TC ou RM com mais de 5 anos, mas dentro de 10 anos, podem ser usados ​​para confirmação final do diagnóstico de epilepsia.
10. Capacidade de alcançar o assunto por telefone
11. Uso de uma forma aceitável de controle de natalidade por mulheres com potencial para engravidar
12. O indivíduo que fizer uma dieta cetogênica será permitido desde que a dieta tenha sido estável por pelo menos 3 meses antes da Visita 1 e permanecerá estável durante o estudo.

Critério de exclusão:

1. Indivíduos do sexo feminino que estão grávidas (ou planejam engravidar durante o estudo), lactantes ou amamentando
2. História de crises não epilépticas ou psicogênicas
3. Presença apenas de crises parciais simples não motoras ou epilepsias primárias generalizadas
4. História de grupos de convulsões (episódios com duração inferior a 30 minutos em que ocorrem convulsões múltiplas com tanta frequência que o início e o término de cada convulsão individual não podem ser distinguidos) dentro de 6 meses antes da visita 1
5. Presença ou história prévia de síndrome de Lennox-Gastaut
6. Cirurgia de epilepsia programada dentro de 8 meses da visita 1
7. Evidência de qualquer anormalidade ou doença laboratorial clinicamente significativa (por exemplo, problemas psiquiátricos, comportamentais, cardíacos, respiratórios, gastrointestinais, hepáticos [transaminases hepáticas, ALT ou AST, mais de duas vezes o limite superior do normal (LSN) ou bilirrubina total ou direta fora de limites normais] ou doença renal) que, na opinião do investigador, pode afetar a segurança do sujeito ou a condução do estudo.
8. Qualquer infecção ativa clinicamente significativa do sistema nervoso central (SNC), doença desmielinizante, doença neurológica degenerativa ou qualquer doença do SNC considerada progressiva durante o curso do estudo que possa confundir a interpretação dos resultados do estudo
9. Presença de transtornos psicóticos e/ou transtornos afetivos recorrentes instáveis ​​evidenciados pelo uso de antipsicóticos; presença ou história recente (dentro de 6 meses) de episódio depressivo maior
10. Uso intermitente de benzodiazepínicos de resgate mais de uma vez por mês (1 a 2 doses em um período de 24 horas é considerado como 1 resgate) no período de 1 mês anterior à Visita 1
11. Uso atual ou recente (dentro de 30 dias antes da Visita 1) de qualquer um dos seguintes medicamentos: diazepam/fenitoína/fenobarbital (ou metabólitos desses medicamentos), clopidogrel, fluvoxamina, amitriptilina, clomipramina, bupropiona, metadona, ifosfamida, ciclofosfamida, efavirenz , progesterona natural ou medicamentos tradicionais chineses / fitoterápicos indicados para o sistema neurológico
12. Uso atual ou recente (dentro de 5 meses antes da Visita 1) de vigabatrina ou ezogabina. Indivíduos com história prévia de tratamento com vigabatrina devem ter documentação que não mostre evidência de anormalidade clinicamente significativa associada à vigabatrina em um teste de perimetria visual. Indivíduos com história prévia de tratamento com ezogabina não devem apresentar evidências de anormalidades retinianas com características fundoscópicas semelhantes às observadas em distrofias pigmentares retinianas.
13. Exposição prévia ao cenobamato
14. Participação em quaisquer outros testes envolvendo um produto ou dispositivo experimental dentro de 30 dias antes da Visita 1
15. Histórico de alcoolismo, abuso de drogas ou dependência de drogas nos últimos 2 anos antes da Visita 1, conforme avaliado pelo Investigador
16. História de estado de mal epiléptico dentro de 3 meses da visita 1
17. História de qualquer reação grave de hipersensibilidade induzida por medicamentos (incluindo, entre outros, síndrome de Stevens-Johnson, necrólise epidérmica tóxica, reação medicamentosa com eosinofilia e sintomas sistêmicos [DRESS]) ou qualquer erupção cutânea relacionada a medicamentos que exija hospitalização
18. História de erupção cutânea associada a DAE envolvendo conjuntiva ou mucosa
19. História de qualquer reação de hipersensibilidade relacionada a medicamentos que tenha exigido a descontinuação do medicamento
20. Presença de síndrome do QT curto familiar ou intervalo QTc replicado relevante (QTcF menor que 340 ms ou maior que 450 ms em homens e maior que 470 ms em mulheres) no eletrocardiograma (ECG)
21. Contagem absoluta de neutrófilos inferior a 1.500/μL
22. Contagens de plaquetas inferiores a 80.000/μL em indivíduos tratados com VPA
23. Depuração de creatinina inferior a 60 mL/min, calculada pela equação de Cockcroft-Gault
24. Histórico de resultados de testes positivos para HBsAg, HCV-Ab e HIV-Ab
25. Mais de 1 tentativa de suicídio na vida
26. Uma resposta "SIM" à Questão 1 ou 2 da seção de Ideação Suicida do C-SSRS (versão Base/Triagem) nos últimos 6 meses ou uma resposta "SIM" a qualquer uma das Questões de Comportamento Suicida nos últimos 2 anos
27. O sujeito é um membro da equipe ou familiar imediato da equipe do estudo.