Einfluss der Abhängigkeit von historischen Bluteosinophilenzahlen auf die ICS-Verschreibung durch GOLD 2019-Grenzwerte bei COPD (BECCOPD)

Bei Patienten mit COPD prognostiziert eine höhere Bluteosinophilenzahl (BEC) eine stärkere Reduktion mittelschwerer und schwerer Exazerbationen als Reaktion auf eine Therapie mit inhalativen Kortikosteroiden (ICS). Die Strategie der Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD 2019) empfiehlt die Verwendung von BEC zur Steuerung der ICS-Therapie und stellt fest, dass Eosinophilenspiegel über 300 Zellen/μl dabei helfen können, Responder zu identifizieren und die anfängliche duale Therapie zu leiten, mit „wenig oder keiner Wirkung bei a BEC < 100 Zellen/μl“. Die COPD-Leitlinie 2018 des National Institute for Health and Care Excellence (NICE) besagt, dass eine höhere BEC mit einem ICS-Ansprechen verbunden ist, gibt jedoch keinen Schwellenwert an. Eine frühere Post-hoc-Risiko-Nutzen-Analyse deutete darauf hin, dass bei niedrigeren BEC-Werten der Schaden von ICS aufgrund von Lungenentzündung größer ist als der Nutzen einer Reduktion schwerer Exazerbationen.

Der Zusammenhang zwischen BEC und Reduktion der Exazerbationshäufigkeit basiert auf BEC, die bei klinisch stabilem Patienten gemessen wurden. Eine vorübergehende Eosinopenie (BEC < 50 Zellen/μl) während einer schweren Exazerbation ist sehr häufig. In den kombinierten Studien zur Ableitung und Validierung des Scores für Dyspnoe, Eosinopenie, Konsolidierung, Azidämie und Vorhofflimmern (DECAF) war Eosinopenie bei der Aufnahme bei 1.340 von 2.645 schweren COPD-Exazerbationen (ECOPD) vorhanden und ist mit einer längeren Aufenthaltsdauer verbunden (kombinierte DECAF-Kohorten : mediane Differenz 1 Tag, p < 0,001 unveröffentlichte Daten) und höhere Krankenhaus- und Ein-Jahres-Sterblichkeit. Obwohl eosinophile COPD-Exazerbationen auftreten, ist die Gesamt-BEC während mäßiger oder schwerer Exazerbation niedriger als im stabilen Zustand. Bei ECOPD, die auf der Intensivstation verwaltet werden, ist ein niedriger BEC mit höheren APACHE II-Scores (Acute Physiology, Age, Chronic Health Evaluation II), einer Rate an septischem Schock und Mortalität assoziiert. BEC werden auch bei anderen akuten Erkrankungen unterdrückt, insbesondere bei Sepsis. Die Nichtbeachtung, dass BEC während einer akuten Erkrankung im Vergleich zu einem stabilen Zustand oft unterdrückt werden, kann dazu führen, dass die ICS-Therapie unangemessen zurückgehalten wird. Obwohl die Wirkung von Eosinophilen auf die Exazerbation allgemein bekannt ist, wird die Wirkung von Exazerbationen und anderen akuten Erkrankungen auf Eosinophile bedauerlicherweise unterschätzt. Sowohl NICE als auch GOLD erwähnen nicht, ob die BEC prospektiv gemessen werden sollte, wenn die Patienten stabil sind (was RCT-Evidenz widerspiegelt), oder ob das Vertrauen auf historische Werte akzeptabel ist.

In der Routinepraxis verlassen sich einige Kliniker auf frühere BECs, um eine Verzögerung bei Behandlungsentscheidungen zu vermeiden. Einige dieser historischen Zählungen wurden während einer Krankheit durchgeführt, wodurch die BEC des Patienten im stabilen Zustand unterschätzt wurde. Umgekehrt ist COPD mit Multimorbidität verbunden, und BEC kann aus anderen Gründen als einer akuten Erkrankung angefordert werden. Die Verwendung des höchsten BEC aus mehreren Messungen in den letzten 24 Monaten kann daher besser mit stabilen Zustandszahlen übereinstimmen.

Das primäre Ziel dieser Studie ist die Bewertung der Zuverlässigkeit der Verwendung von BEC in den vorangegangenen 24 Monaten zur Beurteilung des COPD-Eosinophilen-Phänotyps bei beiden GOLD-Grenzwerten. Das primäre Ergebnis basiert auf der Verwendung des höchsten von mindestens drei BEC. Zu den sekundären Ergebnissen gehören a) der Grad der Übereinstimmung zwischen dem Ausgangs-BEC im stabilen Zustand und sowohl dem mittleren als auch dem höchsten BEC in den vorangegangenen 24 Monaten, b) der Einfluss der Anzahl der verfügbaren BEC-Messungen und c) die Auswirkung der Begrenzung des Zeitrahmens von 24 Monate zu den letzten 12 Monaten.

Während BEC über Wochen und Monate relativ stabil ist, schwindet die Zustimmung über längere Zeiträume. BEC wird auch mit der Schwere der Erkrankung in Verbindung gebracht, was einen weiteren Beweis dafür liefert, dass sich der Phänotyp der COPD-Eosinophilen im Laufe der Zeit ändern kann. Als explorative Analyse wird nach Perioden anhaltender Veränderung des Eosinophilen-Phänotyps gesucht, und die Beziehung zwischen dem Eosinophilen-Phänotyp und Patientenmerkmalen und Medikation (einschließlich prophylaktischem Azithromycin) wird bewertet. Jüngste Arbeiten deuten darauf hin, dass ein niedriges Verhältnis von Eosinophilen zu Basophilen Exazerbationsrisiko und Mortalität vorhersagt, während ein hohes Verhältnis von Neutrophilen zu Lymphozyten mit der Schwere der Erkrankung, Exazerbationen und Mortalität in Zusammenhang steht.

Die Prüfärzte werden auch die Beziehungen zwischen den abhängigen Variablen im stabilen Zustand, der absoluten Anzahl von Eosinophilen und Basophilen und sowohl dem Verhältnis von Eosinophilen zu Basophilen als auch von Neutrophilen zu Lymphozyten und den folgenden klinischen Ergebnissen bewerten: a) mittelschwere und schwere Exazerbationen und b) Mortalität.

Bedeutung für den NHS

1. Diese Studie wird die Variation des BEC bewerten, die sowohl während eines stabilen Zustands als auch während einer akuten Erkrankung bei Patienten mit COPD gemessen wird. Die Forscher gehen davon aus, dass die Ergebnisse dazu beitragen werden, eine unangemessene Verweigerung der ICS-Therapie aufgrund des Vertrauens auf BEC-Proben zu verhindern, wenn es einem Patienten schlecht geht.

   Sowohl die NICE-COPD-Leitlinien als auch die GOLD-Strategieerklärung empfehlen angemessenerweise, dass BEC bei der direkten ICS-Therapie bei COPD helfen sollte, betonen jedoch nicht, dass die Evidenz, die diese Empfehlung stützt, ausschließlich auf BEC basiert, die gemessen wird, wenn der Patient stabil ist. BEC werden während vieler akuter Erkrankungen, einschließlich schwerer COPD-Exazerbationen, unterdrückt, und während dieser Episoden werden am ehesten Blutuntersuchungen durchgeführt. Die Abhängigkeit von BEC-Proben während solcher Episoden kann zu einer unangemessenen Verweigerung der ICS-Therapie und einem erhöhten Risiko einer mittelschweren und schweren ECOPD führen.

2. Diese Studie wird bestimmen, ob die höchste von mindestens drei BEC, die in den vorangegangenen 24 Monaten gemessen wurden, ein akzeptables Maß an Übereinstimmung mit der BEC im stabilen Zustand in Bezug auf die Wahl der ICS-Behandlung bietet. In einer Sensitivitätsanalyse bewerten die Prüfärzte den Einfluss der Verwendung des mittleren statt des höchsten BEC, die Anzahl der verfügbaren BEC und den Zeitrahmen auf dieses Ergebnis.

In der Welt der realistischen Medizin ist es in den meisten Fällen unwahrscheinlich, dass sichergestellt wird, dass ein Patient seine Hausarztpraxis oder Krankenhausklinik aufsucht, um die BEC zu messen, wenn sie stabil sind, und dann zurückkehrt, wenn das Ergebnis verfügbar ist, bevor eine Behandlungsentscheidung getroffen wird. Es sind jedoch häufig mehrere frühere BEC verfügbar, und einige wurden wahrscheinlich während der Genesung gemessen oder zu anderen Zeiten gemessen, als der Patient stabil war. Die klinischen Systeme, die in der Primär- und Sekundärversorgung verwendet werden, ermöglichen es, alle früheren BEC, die für einen Patienten verfügbar waren, zusammenzustellen und auf dem Bildschirm anzuzeigen, indem einfach auf eine einzelne Eosinophilenmessung geklickt wird. Das Ergebnis dieser Studie wird Kliniker über das Maß an Sicherheit informieren, das mehrere historische BEC in Bezug auf ICS-Behandlungsentscheidungen bieten.