Invloed van vertrouwen op historisch bloed-eosinofielentellingen op ICS-voorschrift door GOLD 2019-drempels bij COPD (BECCOPD)

Bij patiënten met COPD voorspelt een hoger aantal eosinofielen in het bloed (BEC) een grotere vermindering van matige en ernstige exacerbaties als reactie op therapie met inhalatiecorticosteroïden (ICS). De Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease-strategie (GOLD 2019) beveelt het gebruik van BEC aan om ICS-therapie te begeleiden en stelt dat eosinofielenniveaus boven 300 cellen/μL kunnen helpen bij het identificeren van responders, als leidraad voor initiële dubbele therapie, met "weinig of geen effect op een gegeven moment". BEC < 100 cellen/μL". De COPD 2018-richtlijn van het National Institute for Health and Care Excellence (NICE) stelt dat een hogere BEC wordt geassocieerd met ICS-respons, maar specificeert geen drempel. Een eerdere post-hoc risico-batenanalyse suggereerde dat bij lagere niveaus van BEC de schade van ICS als gevolg van longontsteking groter is dan het voordeel van vermindering van ernstige exacerbaties.

Het verband tussen BEC en vermindering van de frequentie van exacerbaties is gebaseerd op BEC gemeten wanneer de patiënt klinisch stabiel is. Voorbijgaande eosinopenie (BEC < 50 cellen/μL) tijdens ernstige exacerbatie komt zeer vaak voor. In de Dyspneu, Eosinopenie, Consolidatie, Acidemie en Atriumfibrillatie (DECAF) scoreafleidings- en validatiestudies gecombineerd, was eosinopenie bij opname aanwezig bij 1.340 van de 2.645 ernstige exacerbaties van COPD (ECOPD) en is geassocieerd met een langere verblijfsduur (DECAF gecombineerde cohorten : mediaan verschil 1 dag, p<0,001 niet-gepubliceerde gegevens), en hogere mortaliteit in het ziekenhuis en één jaar. Hoewel eosinofiele COPD-exacerbaties optreden, is de totale BEC tijdens matige of ernstige exacerbatie lager dan de stabiele toestand. Bij ECOPD die op de intensive care wordt beheerd, wordt een lage BEC in verband gebracht met hogere scores voor acute fysiologie, leeftijd, chronische gezondheidsevaluatie II (APACHE II), percentage septische shock en mortaliteit. BEC wordt ook onderdrukt tijdens andere acute ziekten, met name sepsis. Het niet erkennen dat BEC vaak wordt onderdrukt tijdens acute ziekte in vergelijking met stabiele toestand, kan ertoe leiden dat ICS-therapie ten onrechte wordt onthouden. Hoewel het effect van eosinofielen op exacerbaties algemeen bekend is, wordt het effect van exacerbaties en andere acute ziekten op eosinofielen helaas onderschat. Zowel NICE als GOLD vermelden niet of BEC prospectief moet worden gemeten wanneer patiënten stabiel zijn (weerspiegelt RCT-bewijs), of dat vertrouwen op historische waarden acceptabel is.

In de dagelijkse praktijk vertrouwen sommige clinici op eerdere BEC's om vertraging bij behandelbeslissingen te voorkomen. Een aantal van deze historische tellingen zal tijdens ziekte zijn genomen, waardoor de stabiele BEC van de patiënt wordt onderschat. Omgekeerd wordt COPD geassocieerd met multimorbiditeit en kan BEC worden aangevraagd om andere redenen dan acute ziekte. Het gebruik van de hoogste BEC van meerdere metingen in de afgelopen 24 maanden komt daarom mogelijk beter overeen met stabiele toestandtellingen.

Het primaire doel van deze studie is het beoordelen van de betrouwbaarheid van het gebruik van BEC gedurende de voorgaande 24 maanden om het COPD-eosinofielenfenotype bij beide GOLD-drempels te beoordelen. De primaire uitkomst zal gebaseerd zijn op het gebruik van de hoogste van ten minste drie BEC. Secundaire uitkomsten zijn onder meer a) de mate van overeenstemming tussen BEC in stabiele toestand bij aanvang en zowel de gemiddelde als de hoogste BEC over de voorgaande 24 maanden, b) de invloed van het aantal beschikbare BEC-maatregelen en c) het effect van het beperken van het tijdsbestek van 24 maanden tot de voorgaande 12 maanden.

Hoewel BEC gedurende weken en maanden relatief stabiel is, neemt de overeenstemming over langere tijdsbestekken af. BEC wordt ook in verband gebracht met de ernst van de ziekte, wat verder bewijs levert dat het COPD-eosinofielenfenotype in de loop van de tijd kan veranderen. Als verkennende analyse zal worden gezocht naar perioden van aanhoudende verandering in het eosinofielenfenotype en zal de relatie tussen het eosinofielenfenotype en patiëntkenmerken en medicatie (waaronder profylactisch azithromycine) worden beoordeeld. Recent werk suggereert dat een lage verhouding eosinofiel tot basofiel het risico op exacerbatie en mortaliteit voorspelt, terwijl een hoge verhouding neutrofielen tot lymfocyten verband houdt met de ernst van de ziekte, exacerbaties en mortaliteit.

De onderzoekers zullen ook de relaties beoordelen tussen de afhankelijke variabelen stabiele toestand absolute eosinofielen- en basofieltellingen en zowel eosinofiel-basofiel- als neutrofiel-lymfocytverhoudingen en de volgende klinische uitkomsten: a) matige en ernstige exacerbaties en b) mortaliteit.

Belang voor de GGD

1. Deze studie zal de gemeten variatie in BEC beoordelen tijdens zowel stabiele toestand als acute ziekte bij patiënten met COPD. De onderzoekers verwachten dat de resultaten zullen helpen voorkomen dat ICS-therapie op ongepaste wijze wordt geweigerd vanwege het vertrouwen op BEC-monsters wanneer een patiënt onwel is.

   Zowel de NICE COPD-richtlijnen als de GOLD-strategieverklaring bevelen terecht aan dat BEC zou moeten helpen bij het sturen van ICS-therapie bij COPD, maar benadrukken niet dat het bewijs dat dit advies ondersteunt uitsluitend gebaseerd is op BEC gemeten wanneer de patiënt stabiel is. BEC wordt onderdrukt tijdens veel acute ziekten, waaronder ernstige exacerbaties van COPD, en het is tijdens deze episodes dat bloedtesten het meest waarschijnlijk worden uitgevoerd. Vertrouwen op BEC-samples tijdens dergelijke episodes kan leiden tot onterechte weigering van ICS-therapie en een verhoogd risico op matige en ernstige ECOPD.

2. Deze studie zal bepalen of de hoogste van ten minste drie BEC's die in de afgelopen 24 maanden zijn gemeten, een acceptabel niveau van overeenstemming biedt met stabiele BEC's in termen van ICS-behandelingskeuze. In een gevoeligheidsanalyse zullen de onderzoekers de invloed beoordelen van het gebruik van de gemiddelde in plaats van de hoogste BEC, het aantal beschikbare BEC's en het tijdsbestek op deze uitkomst.

In de wereld van de realistische geneeskunde is het in de meeste gevallen onwaarschijnlijk dat ervoor wordt gezorgd dat een patiënt naar zijn huisartsenpraktijk of ziekenhuiskliniek gaat voor het meten van BEC wanneer deze stabiel is, en vervolgens terugkeert wanneer het resultaat beschikbaar is voordat een behandelingsbeslissing wordt genomen. Er zijn echter vaak meerdere eerdere BEC's beschikbaar, en sommige zijn waarschijnlijk gemeten tijdens herstel of genomen op andere momenten waarop de patiënt stabiel was. Met de klinische systemen die in de eerste en tweede lijn worden gebruikt, kunnen alle eerdere BEC's die voor een patiënt beschikbaar zijn, worden verzameld en op het scherm worden weergegeven door simpelweg op een enkele eosinofielenmeting te klikken. De uitkomst van deze studie zal clinici informeren over de mate van zekerheid die verschillende historische BEC's bieden met betrekking tot ICS-behandelingsbeslissingen.