Inverkan av beroende av historiska blodeosinofiler på ICS-förskrivning av GOLD 2019-trösklar vid KOL (BECCOPD)

Hos patienter med KOL förutsäger ett högre antal eosinofiler i blodet (BEC) en större minskning av måttliga och svåra exacerbationer som svar på behandling med inhalerad kortikosteroid (ICS). Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease-strategi (GOLD 2019) rekommenderar användningen av BEC för att vägleda ICS-terapi och anger att eosinofilnivåer över 300 celler/μL kan hjälpa till att identifiera responders, som vägleder initial dubbelterapi, med "liten eller ingen effekt vid en BEC < 100 celler/μL". National Institute for Health and Care Excellence (NICE) COPD 2018-riktlinje anger att en högre BEC är associerad med ICS-svar, men anger ingen tröskel. En tidigare post hoc risk-nytta-analys antydde att vid lägre nivåer av BEC är skadan av ICS på grund av lunginflammation större än fördelen med en allvarlig minskning av exacerbationen.

Sambandet mellan BEC och minskning av exacerbationsfrekvens baseras på BEC uppmätt när patienten är kliniskt stabil. Övergående eosinopeni (BEC < 50 celler/μL) under allvarlig exacerbation är extremt vanligt. I Dyspné, Eosinopeni, Consolidation, Acidemi and Atrial Fibrillation (DECAF) poängderivat och valideringsstudier kombinerade, var eosinopeni närvarande vid inläggningen i 1 340 av 2 645 allvarliga exacerbationer av KOL (ECOPD) och är associerad med längre kombinerad vistelsetid (cohortDECAF) : median skillnad 1 dag, p<0,001 opublicerade data), och högre dödlighet på sjukhus och ett år. Även om eosinofila KOL-exacerbationer förekommer, är total BEC under måttlig eller svår exacerbation lägre än stabilt tillstånd. I ECOPD som hanteras på intensivvård är låg BEC associerad med högre poäng för akut fysiologi, ålder, kronisk hälsoutvärdering II (APACHE II), septisk chockfrekvens och dödlighet. BEC dämpas också under andra akuta sjukdomar, särskilt sepsis. Underlåtenhet att erkänna att BEC ofta undertrycks under akut sjukdom jämfört med stabilt tillstånd kan leda till att ICS-behandling olämpligt avbryts. Tyvärr, även om effekten av eosinofiler på exacerbation är välkänd, är effekten av exacerbation och andra akuta sjukdomar på eosinofiler underskattad. Både NICE och GOLD misslyckas med att nämna huruvida BEC bör mätas prospektivt när patienter är stabila (som återspeglar RCT-bevis), eller om beroende av historiska värden är acceptabelt.

I rutinmässig praxis förlitar sig vissa läkare på tidigare BEC för att undvika förseningar i behandlingsbeslut. Ett antal av dessa historiska räkningar kommer att ha tagits under sjukdom, vilket underskattar patienternas stabila BEC. Omvänt är KOL förknippat med multisjuklighet, och BEC kan begäras av andra skäl än akut sjukdom. Att använda den högsta BEC från flera mätningar under de föregående 24 månaderna kan därför bättre överensstämma med stabila tillståndsräkningar.

Det primära syftet med denna studie är att bedöma tillförlitligheten av att använda BEC under de föregående 24 månaderna för att bedöma KOL eosinofil fenotyp vid båda GOLD-tröskelvärdena. Det primära resultatet kommer att baseras på att använda den högsta av minst tre BEC. Sekundära resultat inkluderar a) nivån av överensstämmelse mellan baseline stabilt tillstånd BEC och både medelvärde och högsta BEC under de föregående 24 månaderna, b) påverkan av antalet tillgängliga BEC-åtgärder och c) effekten av att begränsa tidsramen från 24 månader till föregående 12 månader.

Medan BEC är relativt stabil över veckor och månader, avtar överenskommelsen över längre tidsramar. BEC är också associerat med sjukdomens svårighetsgrad, vilket ger ytterligare bevis för att KOL eosinofil fenotyp kan förändras över tiden. Som en explorativ analys kommer perioder av ihållande förändring i eosinofil fenotyp att eftersträvas, och sambandet mellan eosinofil fenotyp och patientegenskaper och medicinering (inklusive profylaktisk azitromycin) kommer att bedömas. Nyligen arbete tyder på att ett lågt förhållande mellan eosinofil och basofil förutsäger exacerbationsrisk och dödlighet, medan ett högt förhållande mellan neutrofiler och lymfocyter är relaterat till sjukdomens svårighetsgrad, exacerbationer och dödlighet.

Utredarna kommer också att bedöma sambanden mellan de beroende variablerna stabilt tillstånd absoluta eosinofil- och basofilatal och både eosinofil till basofil och neutrofil till lymfocyt-förhållanden och följande kliniska resultat: a) måttliga och svåra exacerbationer och b) mortalitet.

Betydelse för NHS

1. Denna studie kommer att bedöma variationen i BEC uppmätt under både stabilt tillstånd och akut sjukdom hos patienter med KOL. Utredarna förutser att resultaten kommer att hjälpa till att förhindra olämpligt nekande av ICS-terapi på grund av beroende av BEC-prover när en patient mår dåligt.

   Både NICE COPD-riktlinjer och GOLD-strategiförklaringen rekommenderar på lämpligt sätt att BEC bör hjälpa till att styra ICS-terapi vid KOL, men understryker inte att bevisen som stöder detta råd enbart baseras på BEC mätt när patienten är stabil. BEC undertrycks under många akuta sjukdomar, inklusive allvarliga exacerbationer av KOL, och det är under dessa episoder som det är mest troligt att blodprov tas. Att förlita sig på BEC-prov under sådana episoder kan leda till olämpligt nekande av ICS-behandling och ökad risk för måttlig och svår ECOPD.

2. Denna studie kommer att avgöra om den högsta av minst tre BEC uppmätt under de föregående 24 månaderna ger en acceptabel nivå av överensstämmelse med stabila BEC när det gäller ICS-behandlingsval. I en känslighetsanalys kommer utredarna att bedöma påverkan av att använda medelvärde snarare än högsta BEC, antalet tillgängliga BEC och tidsram på detta resultat.

I en värld av realistisk medicin är det i de flesta fall osannolikt att se till att en patient besöker sin husläkare eller sjukhusklinik för mätning av BEC när de är stabila och sedan återvänder när resultatet är tillgängligt innan ett behandlingsbeslut fattas. Men flera tidigare BEC är ofta tillgängliga, och vissa har sannolikt uppmätts under återhämtningen eller tagits vid andra tillfällen då patienten var stabil. De kliniska systemen som används i primär- och sekundärvården gör att alla tidigare BEC som finns tillgängliga för en patient kan sammanställas och visas på skärmen genom att helt enkelt klicka på en enda eosinofilmätning. Resultatet av denna studie kommer att informera kliniker om nivån av säkerhet som flera historiska BEC ger med avseende på ICS-behandlingsbeslut.