Untersuchung von CYP2C19- und ALDH3A1-Polymorphismen bei Brustkrebspatientinnen

Unter Brustkrebs versteht man das unregelmäßige Wachstum und die Vermehrung von Zellen, die aus dem Brustgewebe stammen, am häufigsten aus der inneren Auskleidung der Milchgänge (Duktumskrebs) oder den Läppchen, die die Milchgänge mit Milch versorgen (Läppchenkrebs). Brustkrebs tritt bei Frauen etwa 100-mal häufiger auf als bei Männern, obwohl Männer aufgrund der Verzögerungen bei der Diagnose tendenziell schlechtere Ergebnisse erzielen. Veränderungen des Hormonspiegels und Brustkrebs in der Familienanamnese sind Risikofaktoren für Brustkrebs.

Das klassische Symptom für Brustkrebs ist ein Knoten in der Brust oder Achselhöhle. Die monatliche Selbstuntersuchung der Brust (BSE) ist eine gute Möglichkeit, sich mit der Beschaffenheit der Brüste, zyklischen Veränderungen, Größe und Hautzustand vertraut zu machen. Brustkrebs wird in der Regel durch eine Biopsie eines durch Mammographie entdeckten Knotens oder durch Herzklopfen diagnostiziert.

Heutzutage gibt es so viele Ansätze zur Behandlung von Brustkrebs, wie zum Beispiel chirurgische Eingriffe, Strahlentherapie, Chemotherapie, Hormontherapie und neuerdings auch Nanotechnologie und Gentherapie. Unter Chemotherapie versteht man den Einsatz von Krebsmedikamenten zur Behandlung von Krebszellen. Die unterschiedliche Reaktion der Patienten auf das gleiche Medikament, einschließlich der Toxizität, ist eines der Hauptprobleme bei der Behandlung von Brustkrebs.

Die Toxizität einer Chemotherapie stellt aufgrund der verminderten Lebensqualität, der Verlängerung der Behandlung und der Verstärkung negativer Emotionen im Zusammenhang mit der Therapie ein erhebliches klinisches Problem dar. Vier Zyklen einer Chemotherapie mit Doxorubicin und Cyclophosphamid (AC) sind zum Standardschema geworden. Keine über vier Zyklen verabreichte Chemotherapie hat sich als überlegen gegenüber AC erwiesen. Der unbestreitbare Vorteil dieses Therapieschemas sind niedrige Behandlungskosten, seine nachgewiesene Wirksamkeit und größtenteils akzeptable Toxizität. Hämatologische (Neutropenie und Anämie) und gastrointestinale (Übelkeit, Erbrechen und Mukositis) Toxizitäten treten bei Patienten, die mit einem AC-Regime behandelt werden, häufig auf.

Doxorubicin wird durch die CBR-Enzyme (Carbonylreduktase) zu seiner aktiven Komponente verstoffwechselt. In ähnlicher Weise erfordert Cyclophosphamid, das nichtspezifische Prodrug des Zellzyklus, die Aktivierung durch eine Reihe verschiedener Cytochrom-P450-Enzyme, hauptsächlich aus der CYP2C-Familie. Auch die Transportsysteme sind entscheidend für den Behandlungserfolg, da sowohl Importeure als auch Exporteure für die Konzentration der zellulären Medikamente verantwortlich sind. Es wird erwartet, dass sich jede Variation, die sich auf Stoffwechselenzyme und Transporteraktivität auswirkt, nicht nur auf das Ansprechen auf die Behandlung, sondern auch auf die Entwicklung arzneimittelbedingter Toxizität auswirkt. Es ist bekannt, dass jedes dieser Enzyme und Transportergene einen gewissen Grad an genetischer Variation aufweist, die durch Einzelnukleotidpolymorphismen (SNPs) gekennzeichnet ist. Insbesondere gibt es nur wenige Untersuchungen zum möglichen Einfluss von Variationen in den Genen, die für Transporter und Arzneimittel metabolisierende Enzyme kodieren, die für die beiden Arzneimittel relevant sind.

Die pharmakogenomische Analyse bietet das Versprechen, dass personalisierte Therapien für Personen identifiziert werden können, die mit bestimmten Chemotherapien möglicherweise günstigere Ergebnisse erzielen. Da die genetische Variation bei Stoffwechselenzymen ein entscheidender Faktor für die Arzneimittelkonzentration ist, wurde die Pharmakogenomik als Ansatz vorgeschlagen, um die Arzneimittelauswahl oder -dosis anzupassen, um die Wirksamkeit zu optimieren und die Toxizität von Krebsbehandlungen zu verringern.