Sensorische Neuropathie-Scores validiert durch quantitative sensorische Tests und Nervenleitungsstudien für Empfänger von Nierentransplantationen (SENS)

Die sensorische Polyneuropathie ist eine der am weitesten verbreiteten neurologischen Erkrankungen. Eine niederländische Studie beobachtete eine Inzidenz aller Arten von Polyneuropathie von 77 pro 100.000 Personenjahre, die mit zunehmendem Alter zunimmt. Außerdem haben frühere Studien die Auswirkungen der Polyneuropathie auf die Lebensqualität in verschiedenen Patientenpopulationen bewertet und gezeigt, dass begleitende Symptome das tägliche Leben beeinträchtigen und die Morbidität und Mortalität der Patienten negativ beeinflussen.

Wir können sensorische Polyneuropathien grob in Small-Fiber-Neuropathien, Large-Fiber-Neuropathien oder gemischte Small- und Large-Fiber-Neuropathien einteilen. Bei Small-Fiber-Neuropathien sind die dünn myelinisierten A-Delta- und unmyelinisierten C-Fasern betroffen. Daher wird die Übertragung von thermischen und schädlichen sensorischen Eingaben gestört, was zu Symptomen von scharfer, schmerzhafter oder brennender Parästhesie, sensorischem Verlust oder Taubheit und der Unfähigkeit, zwischen heißen und kalten Empfindungen zu unterscheiden, führt. Störungen der großen myelinisierten A-Delta-Fasern führen zu einer Beeinträchtigung des Vibrationsempfindens und der Propriozeption. Die Patienten klagen über eine Kombination von Symptomen wie Sensibilitätsverlust, Parästhesie und Gangungleichgewicht.

Sensorische Polyneuropathie ist ein häufiger Befund bei Nierentransplantatempfängern (KTR), aber über Prävalenz, Verlauf oder zugrunde liegende Ätiologie in dieser speziellen Gruppe ist wenig bekannt. Es ist bekannt, dass Patienten aufgrund einer chronischen Nierenerkrankung ein hohes Risiko haben, vor einer Nierentransplantation eine Polyneuropathie zu entwickeln. Daher sind urämische und diabetische Polyneuropathie im Zusammenhang mit dem früheren Zustand der chronischen Nierenerkrankung wahrscheinliche zugrunde liegende Ätiologien bei KTR. Darüber hinaus kann die Anwendung von immunsuppressiven Medikamenten nach einer Transplantation, insbesondere von Tacrolimus, zu polyneuropathischen Symptomen und Anzeichen führen. Diese Umstände können die hohe Prävalenz von Polyneuropathie in KTR erklären, aber um mehr Verständnis zu erlangen, ist es notwendig, Polyneuropathie auf einfache und bequeme Weise in KTR zu diagnostizieren und einzustufen. Darüber hinaus kann eine frühzeitige Diagnose und Behandlung bestimmter Arten von Polyneuropathie eine weitere Verschlechterung der neuropathischen Symptome und Anzeichen verhindern oder sogar die neurologischen Defizite umkehren.

Das diagnostische Vorgehen bei einer Polyneuropathie unterscheidet sich je nach Art der betroffenen Nervenfaser und der Verteilung der Nervenschädigung bei der jeweiligen Art der Polyneuropathie. Die Diagnose einer Polyneuropathie basiert im Allgemeinen auf dem Vorhandensein von distalen sensorischen und sensomotorischen Symptomen und Zeichen und einem Funktionsverlust, der mit dem klinischen Bild übereinstimmt. Um jedoch eine zugrunde liegende Large-Fiber-Ätiologie aufzudecken, sind Nervenleitungsstudien (NCS) erforderlich. Mit Hilfe des NCS ist es möglich, die Polyneuropathie als primär axonal oder primär demyelinisierend zu kategorisieren. Dieser diagnostische Standardtest ermöglicht jedoch ausschließlich die Messung von großen Fasern und Patienten mit reinen Small-Fiber-Neuropathien zeigen keine Nervenleitungsstörungen. Daher ist ein quantitativer sensorischer Test (QST) erforderlich, um die Funktion kleiner sensorischer Nervenfasern zu beurteilen. NCS und QST sind jedoch zeitaufwändig, ziemlich teuer, und der Ermittler benötigt ein gewisses Maß an Fachwissen. Alternativ gibt es verschiedene klinische Scores, die darauf abzielen, Polyneuropathie anhand von Symptomen und Anzeichen zu erkennen und einzustufen. Der Toronto Clinical Neuropathy Score (TCNS) wurde für die diabetische sensomotorische Polyneuropathie entwickelt, aber es wurde gezeigt, dass sein Nutzen über die diabetische Polyneuropathie hinausgeht. Diese Ergebnisse basierten auf Korrelationen des TCNS mit klinischen, elektrophysiologischen und Behinderungsparametern bei nicht-diabetischen Polyneuropathien. Dieselbe Studie bestätigte, dass Zuverlässigkeit und Genauigkeit ausgezeichnet waren. Schließlich wurde das TCNS (in das mTCNS) modifiziert, um eine Skala einfacher sensorischer Tests, die für Dysfunktionen im Frühstadium repräsentativ sind, besser zu erfassen, und Reflextests wurden aufgrund ihrer hohen Variabilität zwischen Ratern entfernt. Es wurde gezeigt, dass der mTCNS eine akzeptable Korrelation mit dem Precursor-Score aufrechterhält. Im Universitätsklinikum Groningen (UMCG) wird eine große Population von KTR im Rahmen der TransplantLines-Kohortenstudie und Biobank beobachtet. Zu diesem Zweck wurde das mTCNS weiter angepasst, indem aus praktischen Gründen auf die Prüfung der Temperaturerfassung verzichtet wurde (in das amTCNS angepasst). Das E-PSS wurde entwickelt, um chronische Polyneuropathie zu diagnostizieren und wurde zuvor in einer Kohorte von Patienten mit chronischer idiopathischer axonaler Polyneuropathie validiert.

Um die Prävalenz, den Verlauf und die zugrunde liegende Ätiologie in dieser spezifischen Population von KTR untersuchen zu können, ist es entscheidend aufzudecken, ob E-PSS und amTCNS mit den goldenen Standards zur Diagnose von Polyneuropathie, NCS und QST korrelieren. Langfristig haben beide klinischen Scores ein großes Potenzial, Ärzten verschiedener Disziplinen ohne die für NCS und QST erforderliche spezifische Expertise bei der Diagnose von Polyneuropathie zu helfen.

Zusammenfassend ist das Ziel dieses Forschungsantrags, E-PSS und amTCNS mit NCS und QST für eine Population von KTR zu validieren.

Das primäre Ziel ist die Validierung des Erasmus Polyneuropathie Symptoms Score (E-PSS) und des adaptierten modifizierten Toronto Clinical Neuropathy Score (amTCNS) mit QST und NCS.

Das sekundäre Ziel ist es, Referenzwerte des amTCNS in Abhängigkeit von Prädiktoren in einer gesunden Probandenpopulation zu definieren. Diese gesunde Probandenpopulation besteht aus potenziellen Nierenspendern, die bereits vor dieser Studie im Rahmen der TransplantLines-Kohortenstudie und Biobank gesehen und untersucht wurden. Diese gesunden Probanden werden keinem QST oder NCS unterzogen.

Dieses Forschungsprotokoll enthält eine Querschnittsstudie oder kann alternativ als Validierungsstudie bezeichnet werden. Ziel ist es, die Validität von E-PSS und amTCNS zu untersuchen, klinische Scores, die entwickelt wurden, um Symptome und Anzeichen einer sensorischen Polyneuropathie zu erfassen. E-PSS und amTCNS werden mit QST und NCS validiert, die als goldene Standards für die Diagnose von Small-Fiber-Neuropathien bzw. Large-Fiber-Neuropathien definiert sind.

Ziel ist es, E-PSS und amTCNS für eine KTR-Population zu validieren, um anschließend Polyneuropathien in dieser spezifischen Population auf bequemere Weise identifizieren und nachverfolgen zu können.

KTR werden nach ihrer Teilnahme an der TransplantLines-Kohorten- und Biobankstudie im UMCG telefonisch nachträglich rekrutiert. Jeder mögliche zukünftige Teilnehmer erhält schriftliche Informationen zu dieser Studie (Ziel, Design und Dauer der Studie, Nachteile und Risiken der Teilnahme). Die Probanden müssen die schriftliche Einverständniserklärung innerhalb von zwei Wochen unterschreiben, wenn sie an dieser Studie teilnehmen möchten. Die Probanden werden darüber informiert, dass sie ihre Zustimmung zur Teilnahme an der Studie jederzeit widerrufen können. Dieser Widerruf kann gegenüber dem Prüfer mündlich oder schriftlich erfolgen. Nach Erhalt der schriftlichen Einverständniserklärung wird ein telefonisches Screening geplant, um festzustellen, ob der potenzielle Teilnehmer die Einschlusskriterien erfüllt.

Das amTCNS-Ergebnis wird anhand eines Fragebogens und einer neurologischen Untersuchung berechnet. Dazu gehören ein Symptom-Score, der Fußschmerzen, Taubheitsgefühl, Kribbeln, Schwäche, Ataxie und Symptome der oberen Extremitäten bewertet, sowie ein sensorischer Test-Score, einschließlich Tests auf Nadelstichgefühl, leichte Berührung, Propriozeption und Vibrationssinn. QST besteht aus thermischen Schwellentests, bei denen die Schwellen der Wärmeempfindung und der Kälteempfindung nach der Grenzwertmethode und der Stufenmethode bestimmt werden. NCS umfasst das Testen der CMAP-Amplitude und der distalen motorischen Latenz des Tibial-, Peroneus- und Ulnarisnervs; die SNAP-Amplitude des Sural- und Ulnarisnervs; Nervenleitgeschwindigkeit und dem Soleus-H-Reflex. Die Teilnehmer werden gebeten, den Fragebogen der E-PSS vor ihrem Studienbesuch per Mail auszufüllen.

Vor dieser Studie wurde die amTCNS bereits bei 200 gesunden Probanden durchgeführt, die potenzielle Nierenspender waren. Klinische Charakteristika, die als unabhängige Prädiktoren des amTCNS in einer gesunden Probandenpopulation fungieren, werden mittels ordinal-logistischer Regressionsanalysen bestimmt. Das 95. Perzentil des amTCNS-Endergebnisses wird berechnet, um Referenzwerte gemäß den identifizierten unabhängigen Prädiktoren zu definieren. Das Ergebnis der Polyneuropathie-Maßnahmen der aktuellen Studie wird wie folgt dichotomisiert: Vorhandensein von Polyneuropathie (aberranter QST und NCS), Vorhandensein von Small-Fiber-Neuropathie (aberranter QST), Vorhandensein von Large-Fiber-Neuropathie (aberranter NCS). Diese Ergebnisse werden dem dichotomen Ergebnis des Vorhandenseins einer Polyneuropathie gemäß dem Referenzwert des amTCNS gegenübergestellt, der zuvor in einer gesunden Probandenpopulation festgelegt wurde. Sensitivität, Spezifität, positiver Vorhersagewert und negativer Vorhersagewert werden berechnet.

Zum Vergleich der amTCNS-Cut-Off-Points für die Diagnose werden die in der Kohorte der gesunden Probanden ohne Polyneuropathie ermittelten Referenzwerte mit den Daten im KTR verglichen. Die Genauigkeit des amTCNS in KTR wird bestimmt durch die Fläche unter der Empfängerbetriebskennlinie, mit dem Vorliegen einer Polyneuropathie als dichotomer Ergebnisvariable und amTCNS als Test. Die optimale diagnostische Schwelle wird durch den Punkt auf der Betriebskennlinie des Empfängers identifiziert, der dem Punkt der perfekten Diskrimination am nächsten liegt.