Sensorische neuropathiescores gevalideerd door kwantitatieve sensorische tests en zenuwgeleidingsonderzoeken voor ontvangers van niertransplantaties (SENS)

Sensorische polyneuropathie is een van de meest voorkomende neurologische aandoeningen. Een Nederlandse studie constateerde een incidentie van alle soorten polyneuropathie van 77 per 100.000 persoonsjaren, die toeneemt met de leeftijd. Bovendien evalueerden eerdere studies de impact van polyneuropathie op de kwaliteit van leven in verschillende patiëntenpopulaties en toonden aan dat begeleidende symptomen het dagelijks leven beïnvloeden en de morbiditeit en mortaliteit van patiënten negatief beïnvloeden.

We kunnen sensorische polyneuropathieën grofweg classificeren in dunnevezelneuropathieën, grotevezelneuropathieën of gemengde kleine- en grotevezelneuropathieën. Bij dunnevezelneuropathieën zijn de dun gemyeliniseerde A-delta- en niet-gemyeliniseerde C-vezels aangetast. Daarom is de overdracht van thermische en schadelijke sensorische input verstoord, wat zich vertaalt in symptomen van scherpe, pijnlijke of brandende paresthesie, sensorisch verlies of gevoelloosheid, en het onvermogen om onderscheid te maken tussen warme en koude sensaties. Aandoeningen die de grote gemyeliniseerde A-deltavezels aantasten, leiden tot een verminderd trillingsgevoel en proprioceptie. Patiënten zullen klagen over een combinatie van symptomen van sensorisch verlies, paresthesie en looponbalans.

Sensorische polyneuropathie is een veel voorkomende bevinding bij ontvangers van een niertransplantatie (KTR), maar er is weinig bekend over de prevalentie, het beloop of de onderliggende etiologie in deze specifieke groep. Het is bekend dat patiënten een hoog risico lopen om vóór niertransplantatie polyneuropathie te ontwikkelen als gevolg van chronische nierziekte. Daarom zijn uremische en diabetische polyneuropathie, gerelateerd aan de eerdere toestand van chronische nierziekte, waarschijnlijke onderliggende etiologieën in KTR. Bovendien kan het gebruik van immunosuppressiva na transplantatie, in het bijzonder tacrolimus, leiden tot polyneuropathische symptomen en tekenen. Deze omstandigheden kunnen de hoge prevalentie van polyneuropathie in KTR verklaren, maar om meer inzicht te krijgen, is het noodzakelijk om polyneuropathie op een gemakkelijke en handige manier in KTR te diagnosticeren en te stageren. Bovendien kan een vroege diagnose en behandeling van bepaalde soorten polyneuropathie verdere verergering van neuropathische symptomen en tekenen voorkomen, of zelfs de neurologische gebreken omkeren.

De diagnostische benadering van polyneuropathie verschilt afhankelijk van het type aangetaste zenuwvezel en de verdeling van zenuwbeschadiging in het respectieve type polyneuropathie. De diagnose polyneuropathie is over het algemeen gebaseerd op de aanwezigheid van distale sensorische en sensomotorische symptomen en tekenen, en functieverlies, wat consistent is met het klinische beeld. Desalniettemin zijn zenuwgeleidingsonderzoeken (NCS) nodig om een ​​onderliggende etiologie van grote vezels te onthullen. Met behulp van NCS is het mogelijk om polyneuropathie te categoriseren als primair axonaal of primair demyeliniserend. Deze standaard diagnostische test maakt echter uitsluitend het meten van dikke vezels mogelijk en patiënten met pure dunnevezelneuropathieën zullen geen afwijkingen in de zenuwgeleiding vertonen. Daarom is kwantitatief sensorisch testen (QST) vereist om de functie van kleine sensorische zenuwvezels te beoordelen. NCS en QST zijn echter tijdrovend, redelijk duur en de onderzoeker heeft een bepaald niveau van expertise nodig. Als alternatief bestaan ​​er verschillende klinische scores die tot doel hebben polyneuropathie op te sporen en te stadiëren op basis van symptomen en tekenen. De Toronto Clinical Neuropathy Score (TCNS) is ontworpen voor diabetische sensomotorische polyneuropathie, maar er is aangetoond dat het nut ervan verder reikt dan diabetische polyneuropathie. Deze resultaten waren gebaseerd op correlaties van de TCNS met klinische, elektrofysiologische en invaliditeitsparameters bij niet-diabetische polyneuropathieën. Dezelfde studie bevestigde dat de betrouwbaarheid en nauwkeurigheid uitstekend waren. Uiteindelijk werd de TCNS aangepast (in de mTCNS) om beter een schaal van eenvoudige sensorische tests vast te leggen die representatief zijn voor disfunctie in een vroeg stadium en reflextesten werden verwijderd vanwege de hoge interbeoordelaarsvariabiliteit. Er werd aangetoond dat de mTCNS een acceptabele correlatie met de voorloperscore handhaaft. In het Universitair Medisch Centrum Groningen (UMCG) wordt een grote populatie KTR gevolgd in het kader van de TransplantLines cohortstudie en biobank. Voor dit doel werd de mTCNS verder aangepast door het testen van temperatuurwaarneming om praktische redenen achterwege te laten (aangepast in de amTCNS). De E-PSS is ontworpen om chronische polyneuropathie te diagnosticeren en werd eerder gevalideerd in een cohort van patiënten met chronische idiopathische axonale polyneuropathie.

Om de prevalentie, het beloop en de onderliggende etiologie in deze specifieke populatie van KTR te kunnen bestuderen, is het cruciaal om te onthullen of de E-PSS en amTCNS correleren met de gouden standaarden voor het diagnosticeren van polyneuropathie, NCS en QST. Op de lange termijn hebben beide klinische scores een groot potentieel om clinici uit verschillende disciplines te helpen zonder de specifieke expertise die nodig is voor NCS en QST om polyneuropathie te diagnosticeren.

Concluderend, het doel van dit onderzoeksvoorstel is om de E-PSS en amTCNS te valideren met NCS en QST voor een populatie van KTR.

Het primaire doel is het valideren van de Erasmus Polyneuropathie Symptomen Score (E-PSS) en aangepaste gewijzigde Toronto Klinische Neuropathie Score (amTCNS) met QST en NCS.

Het secundaire doel is het definiëren van referentiewaarden van de amTCNS die afhankelijk zijn van voorspellers in een populatie van gezonde proefpersonen. Deze gezonde proefpersonenpopulatie bestaat uit potentiële nierdonoren die voorafgaand aan dit onderzoek al gezien en onderzocht zijn binnen de TransplantLines cohortstudie en biobank. Deze gezonde proefpersonen ondergaan geen QST of NCS.

Dit onderzoeksprotocol bevat een cross-sectionele studie of kan ook omschreven worden als een validatiestudie. Het doel is om de validiteit te onderzoeken van de E-PSS en amTCNS, klinische scores die zijn ontworpen om symptomen en tekenen van sensorische polyneuropathie vast te leggen. De E-PSS en amTCNS zullen worden gevalideerd met QST en NCS, die zijn gedefinieerd als gouden standaarden voor het diagnosticeren van respectievelijk dunnevezelneuropathieën en grotevezelneuropathieën.

Het doel is om de E-PSS en amTCNS te valideren voor een populatie van KTR om vervolgens op een gemakkelijkere manier polyneuropathieën in deze specifieke populatie te kunnen identificeren en opvolgen.

KTR wordt na deelname aan het cohort- en biobankonderzoek TransplantLines in het UMCG met terugwerkende kracht telefonisch geworven. Elke mogelijke toekomstige deelnemer krijgt schriftelijke informatie over dit onderzoek (doel, opzet en duur van het onderzoek, nadelen en risico's van deelname). De proefpersonen moeten binnen twee weken het schriftelijke toestemmingsformulier ondertekenen als ze aan dit onderzoek willen deelnemen. De proefpersonen zullen worden geïnformeerd dat als ze toestemming geven voor deelname aan het onderzoek, ze hun toestemming op elk moment kunnen intrekken. Deze intrekking van de toestemming kan mondeling of schriftelijk aan de onderzoeker worden meegedeeld. Na ontvangst van de schriftelijke geïnformeerde toestemming wordt een telefonische screening gepland om te beoordelen of de potentiële deelnemer voldoet aan de inclusiecriteria.

Het amTCNS-resultaat wordt berekend op basis van een vragenlijst en neurologisch onderzoek. Dit omvat een symptomenscore die voetpijn, gevoelloosheid, tintelingen, zwakte, ataxie en symptomen van de bovenste ledematen beoordeelt, en een sensorische testscore inclusief het testen van speldenprikgevoel, lichte aanraking, proprioceptie en vibratiegevoel. QST bestaat uit thermische drempeltesten waarbij de drempels van warm gevoel en koud gevoel worden bepaald volgens de methode van limieten en de methode van niveaus. NCS omvat het testen van de CMAP-amplitude en distale motorlatentie van de tibiale, peroneale en ulnaire zenuw; de SNAP-amplitude van de nervus suralis en nervus ulnaris; zenuwgeleidingssnelheid en de soleus H-reflex. Deelnemers wordt gevraagd de vragenlijst van de E-PSS voorafgaand aan hun studiebezoek per post in te vullen.

Voorafgaand aan deze studie werd de amTCNS al uitgevoerd bij 200 gezonde proefpersonen die potentiële nierdonor waren. Klinische kenmerken die functioneren als onafhankelijke voorspellers van het amTCNS in een gezonde proefpersonenpopulatie zullen bepaald worden door middel van ordinale logistische regressieanalyses. Het 95e percentiel van de amTCNS-eindscore wordt berekend om referentiewaarden te definiëren volgens de geïdentificeerde onafhankelijke voorspellers. De uitkomst van de polyneuropathiemetingen van de huidige studie zal als volgt worden gedichotomiseerd: aanwezigheid van polyneuropathie (zowel afwijkende QST als NCS), aanwezigheid van dunnevezelneuropathie (afwijkende QST), aanwezigheid van grotevezelneuropathie (afwijkende NCS). Deze uitkomsten zullen tegengesteld zijn aan de dichotome uitkomst van de aanwezigheid van polyneuropathie volgens de referentiewaarde van de amTCNS die eerder was vastgesteld in een populatie van gezonde proefpersonen. Gevoeligheid, specificiteit, positief voorspellende waarde en negatief voorspellende waarde worden berekend.

Om amTCNS-afkappunten voor diagnose te vergelijken, zullen de referentiewaarden die zijn bepaald in het cohort van gezonde proefpersonen zonder polyneuropathie worden vergeleken met de gegevens in KTR. De nauwkeurigheid van de amTCNS in KTR wordt bepaald door het gebied onder de curve van de werkingskarakteristiek van de ontvanger, met de aanwezigheid van polyneuropathie als dichotome uitkomstvariabele en amTCNS als test. De optimale diagnostische drempel wordt geïdentificeerd door het punt op de bedrijfskarakteristiek van de ontvanger dat zich het dichtst bij het punt van perfecte discriminatie bevindt.