Acalabrutinib, Umbralisib und Ublituximab zur Behandlung von zuvor unbehandeltem Mantelzell-Lymphom

Einschlusskriterien:

• Dokumentierte Einverständniserklärung des Teilnehmers und/oder gesetzlich bevollmächtigten Vertreters

  • Gegebenenfalls wird die Zustimmung gemäß den institutionellen Richtlinien eingeholt
• Histologisch bestätigtes Mantelzell-Lymphom mit Nachweis von monoklonalen CD20+ B-Zellen, die eine Chromosomentranslokation t(11;14)(q13;q32) aufweisen und/oder Cyclin D1 überexprimieren
• Alter >= 65 Jahre; oder >= 50 Jahre und vom Prüfarzt als ungeeignet für eine aggressive Induktionstherapie oder autologe Stammzelltransplantation erachtet oder nicht bereit, sich einer aggressiven Induktion zu unterziehen; oder >= 18 Jahre mit dokumentierter del(17p)- oder TP53-Mutation oder komplexem Karyotyp (CK) durch Zytogenetik und/oder Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierungsstudien (FISH).
• Behandlung von MCL erforderlich und für die keine vorherigen systemischen Krebstherapien erhalten wurden (lokale Strahlentherapie, die eine Gesamtdosis von 20 Gy nicht überschreitet, mindestens 2 Wochen vor der ersten Dosis der Studientherapie ist zulässig)
• Messbare Erkrankung durch Computertomographie (CT) oder Positronen-Emissions-Tomographie (PET)/CT-Scan mit einer oder mehreren Krankheitsherden >= 1,5 cm in der längsten Abmessung (einschließlich Splenomegalie) oder Knochenmarkbeteiligung mit oder ohne maligne Lymphozytose

• Ohne Beteiligung des Knochenmarks: Absolute Neutrophilenzahl (ANC) >= 1000/mm^3

  • HINWEIS: Wachstumsfaktor ist innerhalb von 7 Tagen nach der ANC-Beurteilung nicht zulässig, es sei denn, Zytopenie ist sekundär zur Beteiligung der Krankheit

• Mit Beteiligung des Knochenmarks: ANC >= 500/mm^3

  • HINWEIS: Wachstumsfaktor ist innerhalb von 7 Tagen nach der ANC-Beurteilung nicht zulässig, es sei denn, Zytopenie ist sekundär zur Beteiligung der Krankheit

• Ohne Beteiligung des Knochenmarks: Blutplättchen >= 75.000/mm^3

  • HINWEIS: Thrombozytentransfusionen sind innerhalb von 7 Tagen nach der Thrombozytenbewertung nicht zulässig, es sei denn, die Zytopenie ist sekundär zur Beteiligung der Krankheit

• Bei Beteiligung des Knochenmarks: Blutplättchen >= 30.000/mm^3

  • HINWEIS: Thrombozytentransfusionen sind innerhalb von 7 Tagen nach der Thrombozytenbewertung nicht zulässig, es sei denn, die Zytopenie ist sekundär zur Beteiligung der Krankheit
• Gesamtbilirubin = < 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) oder = < 3 x ULN für Gilbert-Krankheit
• Aspartataminotransferase (AST) = < 2,5 x ULN
• Alanin-Aminotransferase (ALT) = < 2,5 x ULN
• Kreatinin-Clearance von >= 30 ml/min pro 24-Stunden-Urintest oder Cockcroft-Gault-Formel
• Wenn keine Antikoagulanzien erhalten werden: International normalisierte Ratio (INR) ODER Prothrombin (PT) = < 1,5 x ULN. Bei Antikoagulanzientherapie: PT muss innerhalb des therapeutischen Bereichs der beabsichtigten Anwendung von Antikoagulanzien liegen
• Wenn keine Antikoagulanzien erhalten werden: Aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) = < 1,5 x ULN. Bei Antikoagulanzientherapie: Die aPTT muss innerhalb des therapeutischen Bereichs der beabsichtigten Anwendung von Antikoagulanzien liegen
• Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) >= 40 %
• Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP): negativer Schwangerschaftstest im Serum

• Zustimmung von Frauen und Männern im gebärfähigen Alter, eine hochwirksame Methode zur Empfängnisverhütung anzuwenden oder sich für den Verlauf der Studie bis mindestens 2 Tage nach der letzten Acalabrutinib-Dosis und mindestens 4 Monate nach der letzten Dosis von Acalabrutinib zu enthalten Dosis Ublituximab oder Umbralisib, je nachdem, was später eintritt, sowohl für Männer als auch für Frauen

  • Gebärfähigkeit definiert als nicht chirurgisch sterilisiert (Männer und Frauen) oder seit > 1 Jahr nicht mehr menstruationsfrei (nur Frauen)

Ausschlusskriterien:

• Chronische Anwendung von Kortikosteroiden >= 20 mg/Tag (kurzfristige Anwendung von Steroiden < 14 Tage ist erlaubt)
• Größerer chirurgischer Eingriff innerhalb von 28 Tagen nach Beginn der Protokolltherapie. Hinweis: Wenn ein Proband einen größeren chirurgischen Eingriff hatte, muss er sich vor der ersten Dosis des Studienmedikaments angemessen von jeglicher Toxizität und/oder Komplikationen durch den Eingriff erholt haben
• Bekannte Vorgeschichte von Überempfindlichkeit oder Anaphylaxie gegenüber Studienmedikamenten, einschließlich aktiver Produkt- oder Hilfsstoffkomponenten
• Gleichzeitige Teilnahme an einer anderen therapeutischen klinischen Studie
• Patienten, bei denen das Ziel der Therapie das Tumor-Debulking vor der Stammzelltransplantation ist
• Geschichte der früheren Malignität. Ausnahmen sind bösartige Erkrankungen, die mit kurativer Absicht behandelt werden und bei denen >= 2 Jahre vor Beginn der Protokolltherapie keine bekannte aktive Erkrankung vorliegt; angemessen behandelter nicht-melanozytärer Hautkrebs oder Lentigo maligna (Melanom in situ) ohne Anzeichen einer Erkrankung; adäquat behandelte In-situ-Karzinome (z. B. zervikal, ösophageal usw.) ohne Anzeichen einer Erkrankung; asymptomatischer Prostatakrebs, der mit der „Watch and Wait“-Strategie behandelt wird
• Unkontrollierte AIHA (autoimmune hämolytische Anämie) oder ITP (idiopathische thrombozytopenische Purpura)
• Erfordert eine Behandlung mit Protonenpumpenhemmern (z. B. Omeprazol, Esomeprazol, Lansoprazol, Dexlansoprazol, Rabeprazol oder Pantoprazol). Patienten, die Protonenpumpenhemmer erhalten und auf H2-Rezeptor-Antagonisten oder Antazida umsteigen, sind für die Aufnahme in diese Studie geeignet
• Erfordert eine Behandlung mit einem starken Cytochrom P450 3A4 (CYP3A4)-Inhibitor/Induktor
• Benötigt oder erhält eine Antikoagulation mit Warfarin oder gleichwertigen Vitamin-K-Antagonisten
• Malabsorptionssyndrom, Erkrankung, die die Magen-Darm-Funktion erheblich beeinträchtigt, oder Resektion des Magens oder Dünndarms, die wahrscheinlich die Resorption beeinträchtigt, symptomatische entzündliche Darmerkrankung, teilweiser oder vollständiger Darmverschluss oder Einschränkungen des Magens und bariatrische Chirurgie wie Magenbypass
• Vorhandensein eines durch Endoskopie diagnostizierten Magen-Darm-Geschwürs innerhalb von 3 Monaten vor dem Screening
• Bekannte Blutgerinnungsstörungen (z. B. von-Willebrand-Krankheit oder Hämophilie)
• Vorgeschichte signifikanter zerebrovaskulärer Erkrankungen/Ereignisse, einschließlich Schlaganfall, Myokardinfarkt oder intrakranieller Blutung, innerhalb von 6 Monaten vor Beginn der Protokolltherapie
• Bekannte Beteiligung des aktiven Zentralnervensystems (ZNS) durch Lymphom, einschließlich leptomeningealer Beteiligung
• Klinisch signifikante kardiovaskuläre Erkrankung wie symptomatische Arrhythmien, kongestive Herzinsuffizienz oder Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten nach dem Screening oder eine Herzerkrankung der Klasse III oder IV gemäß der Definition der New York Heart Association Functional Classification. Hinweis: Probanden mit kontrolliertem, asymptomatischem Vorhofflimmern können an der Studie teilnehmen
• Instabile Angina (Angina-Symptome im Ruhezustand), neu aufgetretene Angina (innerhalb der letzten 6 Monate begonnen)
• Vorgeschichte oder aktuelle progressive multifokale Leukenzephalopathie (PML)
• Unfähigkeit, ein orales Medikament zu schlucken und zu behalten
• Klinisch signifikante unkontrollierte Erkrankung, einschließlich aktiver Infektion, die Antibiotika erfordert
• Lebendvirus-Impfstoffe innerhalb von 4 Wochen nach Beginn der Protokolltherapie oder geplante Verabreichung von Lebendvirus-Impfstoffen während der Ublituximab-Therapie
• Nachweis einer chronisch aktiven Hepatitis B (HBV, ausgenommen Patienten mit vorheriger Hepatitis-B-Impfung; oder positivem Serum-Hepatitis-B-Antikörper) oder chronischer aktiver Hepatitis-C-Infektion (HCV) oder aktivem Cytomegalovirus (CMV). Wenn der Hepatitis-B-Virus-Core (HBc)-Antikörper positiv ist, muss der Proband durch Polymerase-Kettenreaktion (PCR) auf das Vorhandensein von HBV-Desoxyribonukleinsäure (DNA) untersucht werden. Wenn der HCV-Antikörper positiv ist, muss das Subjekt durch PCR auf das Vorhandensein von HCV-RNA untersucht werden. Wenn das Subjekt CMV-IgG- oder CMV-IgM-positiv ist, muss das Subjekt mittels PCR auf das Vorhandensein von CMV-DNA untersucht werden. Probanden mit positivem HBc-Antikörper und negativer HBV-DNA durch PCR sind teilnahmeberechtigt. Probanden mit positivem HCV-Antikörper und negativer HCV-RNA durch PCR sind teilnahmeberechtigt. Probanden, die CMV-IgG- oder CMV-IgM-positiv, aber CMV-DNA-negativ per PCR sind, sind teilnahmeberechtigt. Patienten mit bekannter Vorgeschichte von Hepatitis B und solche mit positivem Anti-HBc- und negativem Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg) beim Screening müssen in der Lage sein, antivirale Mittel zu erhalten, die gegen Hepatitis B wirksam sind
• Bekannte Vorgeschichte einer Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV).
• Nur Frauen: Schwanger oder stillend
• Jede andere Bedingung, die nach Einschätzung des Prüfarztes aufgrund von Sicherheitsbedenken bei klinischen Studienverfahren gegen die Teilnahme des Patienten an der klinischen Studie sprechen würde
• Potenzielle Teilnehmer, die nach Meinung des Prüfarztes möglicherweise nicht in der Lage sind, alle Studienverfahren einzuhalten (einschließlich Compliance-Fragen in Bezug auf Machbarkeit/Logistik)