Acalabrutinib, Umbralisib e Ublituximab per il trattamento del linfoma mantellare precedentemente non trattato

Criterio di inclusione:

• Consenso informato documentato del partecipante e/o del rappresentante legalmente autorizzato

  • Il consenso, se del caso, sarà ottenuto secondo le linee guida istituzionali
• Linfoma a cellule del mantello confermato istologicamente con documentazione di cellule monoclonali CD20+ B che hanno una traslocazione cromosomica t(11;14)(q13;q32) e/o sovraesprimono la ciclina D1
• Età >= 65 anni; o>= 50 anni e ritenuto non idoneo per terapia di induzione aggressiva o trapianto di cellule staminali autologhe dallo sperimentatore, o non disposto a sottoporsi a induzione aggressiva; o >= 18 anni con mutazione documentata del(17p), o TP53, o cariotipo complesso (CK) mediante studi di citogenetica e/o di ibridazione in situ fluorescente (FISH)
• Richiede un trattamento per MCL e per il quale non sono state ricevute precedenti terapie antitumorali sistemiche (è consentita la radioterapia locale non superiore a una dose totale di 20 Gy almeno 2 settimane prima della prima dose della terapia in studio)
• Malattia misurabile mediante tomografia computerizzata (TC) o tomografia a emissione di positroni (PET)/TC con uno o più siti di malattia >= 1,5 cm nella dimensione più lunga (inclusa splenomegalia) o coinvolgimento del midollo osseo con o senza linfocitosi maligna

• Senza coinvolgimento del midollo osseo: conta assoluta dei neutrofili (ANC) >= 1000/mm^3

  • NOTA: il fattore di crescita non è consentito entro 7 giorni dalla valutazione dell'ANC a meno che la citopenia non sia secondaria al coinvolgimento della malattia

• Con coinvolgimento del midollo osseo: ANC >= 500/mm^3

  • NOTA: il fattore di crescita non è consentito entro 7 giorni dalla valutazione dell'ANC a meno che la citopenia non sia secondaria al coinvolgimento della malattia

• Senza coinvolgimento del midollo osseo: piastrine >= 75.000/mm^3

  • NOTA: le trasfusioni di piastrine non sono consentite entro 7 giorni dalla valutazione delle piastrine a meno che la citopenia non sia secondaria al coinvolgimento della malattia

• Con coinvolgimento del midollo osseo: Piastrine >= 30.000/mm^3

  • NOTA: le trasfusioni di piastrine non sono consentite entro 7 giorni dalla valutazione delle piastrine a meno che la citopenia non sia secondaria al coinvolgimento della malattia
• Bilirubina totale = < 1,5 volte il limite superiore della norma (ULN) o = < 3 volte l'ULN per la malattia di Gilbert
• Aspartato aminotransferasi (AST) =< 2,5 x ULN
• Alanina aminotransferasi (ALT) =< 2,5 x ULN
• Clearance della creatinina >= 30 ml/min per test delle urine delle 24 ore o formula di Cockcroft-Gault
• Se non si ricevono anticoagulanti: Rapporto internazionale normalizzato (INR) O protrombina (PT) = < 1,5 x ULN. Se in terapia anticoagulante: il PT deve rientrare nell'intervallo terapeutico dell'uso previsto degli anticoagulanti
• Se non si ricevono anticoagulanti: tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) = < 1,5 x ULN. Se in terapia anticoagulante: l'aPTT deve rientrare nell'intervallo terapeutico dell'uso previsto degli anticoagulanti
• Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) >= 40%
• Donne in età fertile (WOCBP): test di gravidanza su siero negativo

• Accordo da parte di donne e uomini in età fertile di utilizzare un metodo di controllo delle nascite altamente efficace o di astenersi dall'attività eterosessuale per il corso dello studio per almeno 2 giorni dopo l'ultima dose di acalabrutinib per le donne e almeno 4 mesi dopo l'ultima dose di ublituximab o umbralisib, a seconda di quale viene dopo, sia per gli uomini che per le donne

  • Potenziale fertile definito come non sterilizzato chirurgicamente (uomini e donne) o non libero dalle mestruazioni da > 1 anno (solo donne)

Criteri di esclusione:

• Uso cronico di corticosteroidi >= 20 mg/giorno (è consentito l'uso a breve termine di steroidi < 14 giorni)
• Intervento chirurgico maggiore entro 28 giorni dall'inizio della terapia protocollare. Nota: se un soggetto ha subito un intervento chirurgico importante, deve essersi ripreso adeguatamente da qualsiasi tossicità e/o complicanze derivanti dall'intervento prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio
• Storia nota di ipersensibilità o anafilassi ai farmaci in studio, incluso il prodotto attivo o componenti eccipienti
• Partecipazione concomitante ad un altro studio clinico terapeutico
• Soggetti per i quali l'obiettivo della terapia è il debulking del tumore prima del trapianto di cellule staminali
• Storia di precedente malignità. Le eccezioni includono tumori maligni trattati con intento curativo e nessuna malattia attiva nota presente per >= 2 anni prima dell'inizio della terapia del protocollo; cancro della pelle non melanoma adeguatamente trattato o lentigo maligna (melanoma in situ) senza evidenza di malattia; carcinomi in situ adeguatamente trattati (ad esempio, cervicale, esofageo, ecc.) senza evidenza di malattia; carcinoma prostatico asintomatico gestito con strategia "watch and wait".
• AIHA non controllata (anemia emolitica autoimmune) o ITP (porpora trombocitopenica idiopatica)
• Richiede un trattamento con inibitori della pompa protonica (ad es. Omeprazolo, esomeprazolo, lansoprazolo, dexlansoprazolo, rabeprazolo o pantoprazolo). I soggetti che ricevono inibitori della pompa protonica che passano agli antagonisti del recettore H2 o agli antiacidi sono idonei per l'arruolamento in questo studio
• Richiede un trattamento con un potente inibitore/induttore del citocromo P450 3A4 (CYP3A4)
• Richiede o riceve anticoagulanti con warfarin o antagonisti della vitamina K equivalenti
• Sindrome da malassorbimento, malattia che colpisce in modo significativo la funzione gastrointestinale o resezione dello stomaco o dell'intestino tenue che può influire sull'assorbimento, malattia infiammatoria intestinale sintomatica, ostruzione intestinale parziale o completa o restrizione gastrica e chirurgia bariatrica, come il bypass gastrico
• Presenza di un'ulcera gastrointestinale diagnosticata mediante endoscopia entro 3 mesi prima dello screening
• Disturbi emorragici noti (ad esempio, malattia di von Willebrand o emofilia)
• Anamnesi di malattia/evento cerebrovascolare significativo, inclusi ictus, infarto del miocardio o emorragia intracranica, nei 6 mesi precedenti l'inizio della terapia del protocollo
• Noto coinvolgimento attivo del sistema nervoso centrale (SNC) da parte del linfoma, compreso il coinvolgimento leptomeningeo
• Malattie cardiovascolari clinicamente significative come aritmie sintomatiche, insufficienza cardiaca congestizia o infarto del miocardio entro 6 mesi dallo screening o qualsiasi malattia cardiaca di classe III o IV come definita dalla classificazione funzionale della New York Heart Association. Nota: i soggetti con fibrillazione atriale controllata e asintomatica possono iscriversi allo studio
• Angina instabile (sintomi di angina a riposo), angina di nuova insorgenza (cominciata negli ultimi 6 mesi)
• Storia o leucoencefalopatia multifocale progressiva in corso (PML)
• Incapacità di deglutire e trattenere un farmaco orale
• Malattia incontrollata clinicamente significativa, inclusa un'infezione attiva che richiede antibiotici
• Vaccini con virus vivi entro 4 settimane dall'inizio della terapia del protocollo o somministrazione pianificata di vaccini con virus vivi durante la terapia con ublituximab
• - Evidenza di epatite B cronica attiva (HBV, esclusi i pazienti con precedente vaccinazione contro l'epatite B; o anticorpo anti-epatite B sierico positivo) o infezione da epatite C cronica attiva (HCV) o citomegalovirus attivo (CMV). Se l'anticorpo del nucleo del virus dell'epatite B (HBc) è positivo, il soggetto deve essere valutato per la presenza di HBV acido desossiribonucleico (DNA) mediante reazione a catena della polimerasi (PCR). Se l'anticorpo HCV è positivo, il soggetto deve essere valutato per la presenza di HCV RNA mediante PCR. Se il soggetto è positivo per CMV IgG o CMV IgM, il soggetto deve essere valutato per la presenza di CMV DNA mediante PCR. Sono idonei i soggetti con anticorpi HBc positivi e DNA HBV negativo mediante PCR. Sono idonei i soggetti con anticorpi HCV positivi e RNA HCV negativo mediante PCR. Sono idonei i soggetti positivi per CMV IgG o CMV IgM ma negativi per CMV DNA mediante PCR. I pazienti con una precedente storia nota di epatite B e quelli con un anti-HBc positivo con antigene di superficie dell'epatite B negativo (HBsAg) allo screening devono essere in grado di ricevere agenti antivirali efficaci contro l'epatite B
• Storia nota di infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV).
• Solo femmine: gravidanza o allattamento
• Qualsiasi altra condizione che, a giudizio dello sperimentatore, controindica la partecipazione del paziente allo studio clinico a causa di problemi di sicurezza con le procedure dello studio clinico
• Potenziali partecipanti che, secondo l'opinione dello sperimentatore, potrebbero non essere in grado di rispettare tutte le procedure dello studio (compresi i problemi di conformità relativi alla fattibilità/logistica)