Studie zur Bewertung der Wirksamkeit und Sicherheit von Afuresertib plus Fulvestrant bei Patientinnen mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem HR+/HER2- Brustkrebs

Einschlusskriterien:

1. Weibliche oder männliche Patienten müssen am Tag der Unterzeichnung der Einverständniserklärung ≥ 18 Jahre alt sein und in der Lage sein, eine schriftliche Einverständniserklärung für die Studie abzugeben.
2. Patienten mit histologisch oder zytologisch bestätigtem HR+/HER2-BC, gekennzeichnet durch das Fehlen einer HER2-Expression und das Vorhandensein einer ER- und/oder PR-Expression.

3. Weibliche Patienten müssen postmenopausal sein. Weibliche Patientinnen, die prä- oder perimenopausal sind, müssen sich während der Studie einer ovariellen Suppressionstherapie mit LHRH unterziehen.

   Die Menopause ist in den NCCN-Richtlinien für Brustkrebs, Version 1.2021, wie folgt definiert:

   1. Vorherige bilaterale Ovarektomie
   2. Alter ≥ 60 Jahre
   3. Alter < 60 Jahre und amenorrhoisch für 12 oder mehr Monate ohne Chemotherapie, Tamoxifen, Toremifen oder Ovarialsuppression und FSH und Östradiol im postmenopausalen Bereich
   4. Bei Einnahme von Tamoxifen oder Toremifen und Alter < 60 Jahre, dann FSH- und Plasma-Östradiolspiegel im postmenopausalen Bereich
4. Vor der Randomisierung müssen Patienten, die sich einer Krebsbehandlung unterzogen haben, eine Auswaschphase von 4 Wochen oder 5 Halbwertszeiten haben, je nachdem, was früher eintritt.

5. HR+/HER2-BC-Patienten müssen alle folgenden Kriterien erfüllen, um an dieser Studie teilnehmen zu können:

   1. Rezidivierte lokal fortgeschrittene (LABC) oder metastasierte (mBC) Erkrankung; UND
   2. Haben 1 bis 2 vorherige Linien systemischer Behandlungen (einschließlich adjuvanter Therapie) erhalten, einschließlich:

   ich. Endokrine Therapien einschließlich AIs und/oder SERMs (1 oder 2 Linien); ODER ii. Ein CDK4/6-Inhibitor in Kombination mit endokriner Therapie (1 Linie), mit oder ohne zusätzliche endokrine Therapielinie (1 Linie); ODER Afuresertib plus Fulvestrant versus Placebo plus Fulvestrant zur Behandlung von HR+/HER2- Brustkrebs Protokollnummer: LAE205INT3101 Dokumentversion: 0.9 NCT-Identifikationsnummer: 15. März 2021 44 iii. Eine Chemotherapie (Monotherapie oder Kombinationstherapie, nur 1 Linie), mit oder ohne zusätzliche Linie der endokrinen Therapie.

   Anmerkungen:

   • Eine Kombinationschemotherapie (zwei Chemotherapeutika oder ein Chemotherapeutikum plus ein Nicht-Chemotherapeutikum) wird als 1 Chemotherapielinie angesehen.
   • Eine Kombinationstherapie eines CDK4/6-Inhibitors mit einem Nicht-Chemotherapeutikum wird als 1. Linie der Behandlung mit CDK4/6-Inhibitoren betrachtet.
6. Im Phase-Ib-Teil müssen die Patienten ihre informierte Zustimmung zu den Verfahren und den Tests für PIK3CA/AKT/PTEN-Veränderungen geben. Die Biomarker werden retrospektiv durch Gensequenzierung und/oder immunhistochemische Tests unter Verwendung von archivierten Tumorproben innerhalb von 18 Monaten (78 Wochen) oder aus Blut oder aus einer Tumorbiopsieprobe getestet. Formalinfixierte, in Paraffin eingebettete (FFPE) Gewebeblöcke, die auf den Objektträgern geschnitten werden, werden bevorzugt. Die Biomarker-Testergebnisse werden mit den Wirksamkeits- und Sicherheitsergebnissen zur Krebsbekämpfung in Phase Ib korreliert, um über die Patientenpopulation in der zulassungsrelevanten Phase-III-Studie zu entscheiden.
7. Patienten mit einem Leistungswert der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 oder 1.

8. Patienten mit angemessener Organfunktion wie unten definiert. Die Proben müssen innerhalb von 10 Tagen vor Beginn der Studieneinschreibung entnommen werden.

   1. Hämatologisch:

      • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1500/μl
      • Thrombozytenzahl ≥ 100.000/μl
      • Hämoglobin ≥ 9,0 g/dl oder ≥ 5,6 mmol/l
      • Die Kriterien müssen ohne Erythropoietin-Abhängigkeit und ohne Transfusion von Erythrozytenkonzentraten (PRBC) innerhalb von 10 Tagen vor den Screening-Labortests erfüllt werden.

   2. Nieren

      • Kreatinin ≤ 1,5 × ULN ODER
      • Gemessen oder berechnet nach institutionellem Standard-Kreatinin-Clearance (GFR kann auch anstelle von Kreatinin oder Kreatinin-Clearance verwendet werden) ≥ 30 ml/min für Teilnehmer mit Kreatininspiegeln > 1,5 × institutioneller ULN.

   3. Leber

      • Gesamtbilirubin ≤ 1,5 × ULN ODER direktes Bilirubin ≤ ULN für Teilnehmer mit Gesamtbilirubinwerten > 1,5 × ULN.
      • AST (SGOT) und ALT (SGPT) ≤ 2,5 × ULN (≤ 5 × ULN für Teilnehmer mit Lebermetastasen).
   4. Gerinnung • International normalisierte Ratio (INR) ODER Prothrombinzeit (PT)/aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) ≤ 1,5 × ULN. Wenn der Teilnehmer eine Antikoagulanzientherapie erhält, sollte PT oder aPTT innerhalb des therapeutischen Bereichs der beabsichtigten Anwendung von Antikoagulanzien liegen.

   Afuresertib Plus Fulvestrant versus Placebo Plus Fulvestrant As Treatment for HR+/HER2- Breast Cancer Protocol Number: LAE205INT3101 Document Version: 0.9 NCT Identifier Number: 15. März 2021 45

9. Patienten mit Typ-1-Diabetes, die kein Insulin benötigen und einen Nüchternglukosewert von ≤ 126 mg/dl (oder ≤ 7,0 mmol/l) haben; oder Patienten mit Typ-2-Diabetes mit einem Nüchternglukosewert von ≤ 167 mg/dl (oder ≤ 9,3 mmol/l); oder glykosyliertes Hämoglobin (HbA1c) ≤ 8 %.
10. Patienten mit einer Lebenserwartung von 24 Wochen oder mehr, basierend auf der Einschätzung des Prüfarztes.
11. Patienten, die sich von unerwünschten Ereignissen im Zusammenhang mit medizinischer Behandlung, Bestrahlung und chirurgischen Eingriffen als Vorbehandlung auf ≤ CTCAE v5.0 Grad 1 erholt haben, ausgenommen stabile Symptome (z. B. Alopezie, periphere sensorische Neuropathie, Hauthyperpigmentierung, Dysgeusie usw.).

12. Patientinnen müssen zustimmen, während der Studie und für mindestens 16 Wochen nach Beendigung der Studie eine wirksame Verhütungsmethode anzuwenden, die wie folgt definiert ist:

    1. Völlige Abstinenz (wenn es ihr bevorzugter und üblicher Lebensstil ist)
    2. Ein Intrauterinpessar (IUP) oder ein hormonfreisetzendes System (IUS)
    3. Ein Verhütungsimplantat
    4. Ein orales Kontrazeptivum (mit zusätzlicher Barrieremethode)
    5. Haben Sie einen vasektomierten Partner mit bestätigter Azoospermie Männliche Patienten müssen zustimmen, eine angemessene Verhütungsmethode von der Einschreibung bis 90 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments anzuwenden.
13. Patienten, die in der Lage sind, orale Medikamente zu schlucken und zu behalten, und ohne Magen-Darm-Erkrankungen, die die Arzneimittelabsorption beeinträchtigen. Die Patienten dürfen keine Kontraindikationen für Fulvestrant haben.

Ausschlusskriterien:

1. Eine Frau im gebärfähigen Alter (WOCBP), die vor Studienbehandlung einen positiven Urin-Schwangerschaftstest (z. B. innerhalb von 72 Stunden) hat. Wenn ein Urintest positiv ist oder nicht als negativ bestätigt werden kann, ist ein Serum-Schwangerschaftstest erforderlich.
2. Patienten, die kürzlich eine größere Operation hatten, die einen Krankenhausaufenthalt erforderte (< 6 Monate/26 Wochen) ab dem geplanten Behandlungsbeginn) oder die IV-Antibiotika wegen systemischer Infektionen (< 2 Monate/8 Wochen) ab dem geplanten Behandlungsbeginn angewendet haben).
3. Patienten mit weiteren bekannten malignen Erkrankungen, die fortschreiten oder innerhalb von 3 Jahren nach dem geplanten Behandlungsbeginn aktive Behandlungen erforderten. (Hinweis: Patienten mit Basalzellkarzinom der Haut, Plattenepithelkarzinom der Haut, die sich einer potenziell kurativen Therapie unterzogen haben, sind nicht ausgeschlossen).
4. Patienten mit Anfällen in der Vorgeschichte oder Erkrankungen, die sie für Anfälle prädisponieren und antiepileptische Medikamente benötigen, oder Patienten mit arteriovenösen Fehlbildungen im Gehirn oder intrakraniellen Raumforderungen (z. B. Schwannome und Meningeome), die Ödeme oder Raumforderungen verursachen.

5. Patienten mit bekannten aktiven ZNS-Metastasen und/oder karzinomatöser Meningitis. (Hinweis: Patienten mit vorbehandelten Hirnmetastasen können teilnehmen, sofern sie radiologisch stabil sind (d. h. ohne Nachweis einer Progression für mindestens 4 Wochen durch wiederholte Bildgebung während des Studien-Screenings), klinisch stabil und ohne die Notwendigkeit einer Steroidbehandlung für mindestens 14 Tage vor dem geplanten Behandlungsbeginn.

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6. Patienten, die zuvor mit Fulvestrant oder anderen selektiven Östrogenrezeptorabbauern (SERDs) oder PI3K/AKT/mTOR-Inhibitoren behandelt wurden.
7. Patienten mit dekompensierter Herzinsuffizienz Grad II oder höher der New York Heart Association, instabiler Angina pectoris, Myokardinfarkt, arteriellen oder venösen thromboembolischen Ereignissen (z. B. Lungenembolie, Schlaganfall einschließlich transitorischer ischämischer Attacken) oder schweren Herzrhythmusstörungen in Verbindung mit erheblicher kardiovaskulärer Beeinträchtigung innerhalb von 6 Monaten (26 Wochen) nach geplantem Beginn der Behandlung.
8. Patienten mit Verlängerung des korrigierten QTc-Intervalls, korrigiert durch die Frederica-Korrekturformel auf > 450 ms für Männer und > 470 ms für Frauen; es sei denn, das verlängerte QTc-Intervall ist auf einen Rechtsschenkelblock oder einen Linksschenkelblock mit einem Herzschrittmacher zurückzuführen.
9. Patienten mit unkontrolliertem Bluthochdruck (systolischer Blutdruck > 160 mmHg oder diastolischer Blutdruck > 100 mmHg unter blutdrucksenkender Behandlung). Hinweis: Patienten mit Hypertonie in der Anamnese sind erlaubt, vorausgesetzt, dass der Blutdruck durch eine antihypertensive Behandlung innerhalb dieser Grenzen kontrolliert wird.

10. Patienten mit einer aktiven Hepatitis-B-Infektion (definiert als HBsAg (+), Anti-HBs (-), Anti-HBc gesamt oder IgM (+)) oder bekanntermaßen aktivem Hepatitis-C-Virus (definiert als positiver HCV-RNA-Test [qualitativ]) . Patienten, die mit einem oder mehreren der folgenden Punkte positiv auf eine HIV-Infektion getestet wurden:

    1. Keine hochaktive antiretrovirale Therapie erhalten
    2. Erhalt einer antiretroviralen Therapie, die mit dem Studienmedikament interferieren kann (konsultieren Sie den Sponsor für eine Überprüfung der Medikation vor der Aufnahme)
    3. CD4-Zellzahl < 350 basierend auf einem Test innerhalb von 3 Monaten nach dem Screening-Besuch
    4. Eine erworbene Immunschwäche-Syndrom-definierende opportunistische Infektion innerhalb von 6 Monaten (26 Wochen) nach Beginn des Studien-Screenings
11. Patienten, die eine Vorgeschichte oder aktuelle Hinweise auf eine Erkrankung, Therapie oder Laboranomalie haben, die nach Meinung des Prüfarztes die Ergebnisse der Studie verfälschen könnten, die Teilnahme des Teilnehmers für die gesamte Dauer der Studie beeinträchtigen oder nicht teilnehmen das beste Interesse des Teilnehmers an der Teilnahme.
12. Patienten mit einer bekannten psychiatrischen Störung oder einer Störung durch Drogenmissbrauch, die die Fähigkeit des Teilnehmers beeinträchtigen würde, mit den Anforderungen der Studie zusammenzuarbeiten.
13. Patienten, die ein starkes CYP3CA-, OATP-, BRCP-Substrat oder einen Induktor erhalten. Eine Liste dieser verbotenen Medikamente finden Sie im entsprechenden Abschnitt.
14. Patienten, die derzeit schwanger sind oder stillen oder erwarten, innerhalb der voraussichtlichen Dauer der Studie schwanger zu werden oder Kinder zu zeugen, beginnend mit dem Screening-Besuch bis 16 Wochen nach der letzten Dosis der Studienbehandlung.
15. Patienten mit Child-Pugh-Status B und C.