Tutkimus, jossa arvioidaan Afuresertib Plus Fulvestrantin tehoa ja turvallisuutta potilailla, joilla on paikallisesti edennyt tai metastaattinen HR+/HER2-rintasyöpä

Sisällyttämiskriteerit:

1. Nais- tai miespotilaiden on oltava ≥ 18-vuotiaita tietoisen suostumuksen allekirjoituspäivänä ja kyettävä antamaan kirjallinen tietoinen suostumus tutkimukseen.
2. Potilaat, joilla on histologisesti tai sytologisesti vahvistettu HR+/HER2-BC, joille on tunnusomaista HER2-ekspression puuttuminen ja ER- ja/tai PR-ilmentymisen esiintyminen.

3. Naispotilaiden tulee olla postmenopausaalisia. Pre- tai perimenopausaalisilla naispotilailla on oltava munasarjojen suppressiohoitoa LHRH:lla tutkimuksen aikana.

   Vaihdevuodet määritellään NCCN Guidelines Breast Cancerin versiossa 1.2021 seuraavasti:

   1. Aikaisempi kahdenvälinen munanpoisto
   2. Ikä ≥ 60 v
   3. Ikä < 60 vuotta ja kuukautiset 12 kuukautta tai enemmän ilman kemoterapiaa, tamoksifeenia, toremifeenia tai munasarjojen suppressiota ja FSH:ta ja estradiolia postmenopausaalisella alueella
   4. Jos käytät tamoksifeenia tai toremifeenia ja ikä on alle 60 vuotta, FSH ja plasman estradiolitaso vaihdevuosien jälkeen
4. Ennen satunnaistamista potilailla, jotka ovat saaneet syöpähoitoa, tulee olla 4 viikkoa tai 5 puoliintumisaikaa sen mukaan, kumpi tulee aikaisemmin.

5. HR+/HER2-BC-potilaiden on täytettävä kaikki seuraavat kriteerit voidakseen osallistua tähän tutkimukseen:

   1. Uusiutunut paikallisesti edennyt (LABC) tai metastaattinen (mBC) sairaus; JA
   2. Olet saanut 1-2 aikaisempaa systeemistä hoitoa (adjuvanttihoito mukaan lukien), mukaan lukien:

   i. Endokriiniset hoidot, mukaan lukien AI:t ja/tai SERM:t (1 tai 2 riviä); TAI ii. CDK4/6-inhibiittori yhdistettynä endokriiniseen terapiaan (1 linja), ylimääräisen endokriinisen hoidon kanssa tai ilman sitä (1 rivi); TAI Afuresertib Plus Fulvestrant vs. Placebo Plus Fulvestrant HR+/HER2-rintasyövän hoitona - Protokollanumero: LAE205INT3101 Asiakirjan versio: 0.9 NCT-tunnistenumero: 15. maaliskuuta 2021 44 iii. Solunsalpaajahoito (monoterapia tai yhdistelmähoito, vain 1 linja), jossa on tai ei ole ylimääräistä endokriinistä hoitoa.

   Huomautuksia:

   • Yhdistelmäkemoterapiaa (kaksi kemoterapialääkettä tai yksi kemoterapialääke plus yksi ei-kemoterapialääke) pidetään yhtenä kemoterapialinjana.
   • CDK4/6-estäjän yhdistelmähoitoa ei-kemoterapialääkkeen kanssa pidetään yhtenä CDK4/6-estäjän hoitolinjana.
6. Vaiheen Ib osassa potilaiden on annettava tietoinen suostumus toimenpiteisiin ja PIK3CA/AKT/PTEN-muutosten testeihin. Biomarkkerit testataan takautuvasti geenisekvensoinnilla ja/tai immunohistokemiallisilla testeillä käyttämällä arkistoitua kasvainnäytettä 18 kuukauden (78 viikon) sisällä tai verestä tai kasvainbiopsianäytteestä. Formaliinikiinnitetyt, parafiiniin upotetut (FFPE) kudoslohkot, jotka on leikattu objektilaseille, ovat edullisia. Biomarkkeritestitulokset korreloidaan syövänvastaisen tehon ja turvallisuuden tulosten kanssa vaiheessa Ib, jotta päätetään potilaspopulaatiosta vaiheen III keskeisessä tutkimuksessa.
7. Potilaat, joiden itäisen yhteistyöryhmän (ECOG) suorituskykypiste on 0 tai 1.

8. Potilaat, joilla on riittävä elintoiminto alla määritellyllä tavalla. Näytteet tulee kerätä 10 päivän kuluessa ennen tutkimukseen ilmoittautumisen alkamista.

   1. Hematologinen:

      • Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥ 1500/μl
      • Verihiutalemäärä ≥ 100 000/μl
      • Hemoglobiini ≥ 9,0 g/dl tai ≥ 5,6 mmol/l
      • Kriteerit on täytettävä ilman erytropoietiiniriippuvuutta ja ilman punasolujen (PRBC) siirtoa 10 päivän kuluessa ennen seulontalaboratoriotestejä.

   2. Munuaiset

      • Kreatiniini ≤ 1,5 × ULN TAI
      • Mitattu tai laskettu laitoksen normaalin kreatiniinipuhdistuman mukaan (GFR:ää voidaan käyttää myös kreatiniinin tai kreatiniinipuhdistuman sijaan) ≥ 30 ml/min osallistujalle, jonka kreatiniinitasot > 1,5 × laitoksen ULN.

   3. Maksa

      • Kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 × ULN TAI suora bilirubiini ≤ ULN osallistujille, joiden kokonaisbilirubiinitaso on > 1,5 × ULN.
      • AST (SGOT) ja ALT (SGPT) ≤ 2,5 × ULN (≤ 5 × ULN osallistujille, joilla on maksametastaaseja).
   4. Koagulaatio • Kansainvälinen normalisoitu suhde (INR) TAI protrombiiniaika (PT)/aktivoitu osittainen tromboplastiiniaika (aPTT) ≤ 1,5 × ULN. Jos osallistuja saa antikoagulanttihoitoa, PT:n tai aPTT:n tulee olla antikoagulanttien aiotun käytön terapeuttisella alueella.

   Afuresertib Plus Fulvestrant vs. Placebo Plus Fulvestrant HR+/HER2-rintasyövän hoitoon - Protokollanumero: LAE205INT3101 Asiakirjan versio: 0.9 NCT-tunnistenumero: 15. maaliskuuta 2021 45

9. Tyypin 1 diabetesta sairastavat potilaat, jotka eivät tarvitse insuliinia ja joiden paastoglukoosi on ≤ 126 mg/dl (tai ≤ 7,0 mmol/l); tai tyypin 2 diabetesta sairastavat potilaat, joiden paastoglukoosi on ≤ 167 mg/dl (tai ≤ 9,3 mmol/l); tai glykosyloitu hemoglobiini (HbA1c) ≤ 8 %.
10. Potilaat, joiden elinajanodote on 24 viikkoa tai enemmän tutkijan arvion perusteella.
11. Potilaat, jotka ovat toipuneet lääketieteelliseen hoitoon, säteilyyn ja kirurgiseen leikkaukseen liittyvistä haittatapahtumista esihoitona ≤ CTCAE v5.0, aste 1, lukuun ottamatta vakaita oireita (esim. hiustenlähtö, perifeerinen sensorinen neuropatia, ihon hyperpigmentaatio, dysgeusia jne.).

12. Naispotilaiden on suostuttava käyttämään tehokasta ehkäisyä tutkimuksen aikana ja vähintään 16 viikon ajan tutkimuksen lopettamisen jälkeen, mikä määritellään seuraavasti:

    1. Täydellinen raittius (jos se on heidän suosikki ja tavallinen elämäntapa)
    2. Kohdunsisäinen laite (IUD) tai hormoneja vapauttava järjestelmä (IUS)
    3. Ehkäisy-implantti
    4. Suun kautta otettava ehkäisy (lisäestemenetelmällä)
    5. Hakijalla on vasektomoitu kumppani, jolla on vahvistettu atsoospermia. Miespotilaiden on suostuttava käyttämään asianmukaista ehkäisymenetelmää ilmoittautumisesta 90 päivään viimeisen tutkimushoidon annoksen jälkeen.
13. Potilaat, jotka pystyvät nielemään ja säilyttämään suun kautta otettavan lääkityksen ja joilla ei ole maha-suolikanavan sairauksia lääkkeen imeytymisen häiritsemiseksi. Potilailla ei saa olla vasta-aiheita fulvestrantille.

Poissulkemiskriteerit:

1. Hedelmällisessä iässä oleva nainen (WOCBP), jolla on positiivinen virtsaraskaustesti (esim. 72 tunnin sisällä) ennen tutkimushoitoa. Jos virtsatesti on positiivinen tai sitä ei voida vahvistaa negatiiviseksi, vaaditaan seerumin raskaustesti.
2. Potilaat, joille on äskettäin tehty suuri leikkaus, joka vaati sairaalahoitoa (<6 kuukautta/26 viikkoa) suunnitellusta hoidon aloituspäivästä tai jotka ovat käyttäneet laskimonsisäisiä antibiootteja systeemiseen infektioon (< 2 kuukautta/8 viikkoa) hoidon aikataulun alkamispäivästä.
3. Potilaat, joilla on muita tunnettuja pahanlaatuisia kasvaimia, jotka etenevät tai jotka ovat vaatineet aktiivista hoitoa 3 vuoden sisällä hoidon suunnitellusta aloituspäivästä. (Huomautus: Potilaita, joilla on ihon tyvisolusyöpä tai ihon okasolusyöpä ja jotka ovat saaneet mahdollisesti parantavaa hoitoa, ei suljeta pois).
4. Potilaat, joilla on ollut kouristuskohtauksia tai sairauksia, jotka voivat altistaa heidät kohtauksille ja jotka tarvitsevat epilepsialääkkeitä, tai potilaat, joilla on aivojen arteriovenoosinen epämuodostuma tai kallonsisäinen massa (esim. schwannomas ja meningiomas), jotka aiheuttavat turvotusta tai massavaikutusta.

5. Potilaat, joilla on todettu aktiivisia keskushermoston etäpesäkkeitä ja/tai karsinoomatoosia aivokalvontulehdusta. (Huomautus: Potilaat, joilla on aiemmin hoidettuja aivometastaaseja, voivat osallistua, jos he ovat radiologisesti stabiileja (eli ilman merkkejä etenemisestä vähintään 4 viikkoa tutkimusseulonnan aikana tehdyn toistuvan kuvantamisen perusteella), kliinisesti stabiileja ja ilman steroidihoitoa vähintään 14 vuoden ajan. päivää ennen aikataulun mukaisen hoidon aloituspäivää.

   Afuresertib Plus Fulvestrant vs. Placebo Plus Fulvestrant HR+/HER2-rintasyövän hoitona - Protokollanumero: LAE205INT3101 Asiakirjan versio: 0.9 NCT-tunnistenumero: 15. maaliskuuta 2021 46

6. Potilaat, jotka ovat aiemmin saaneet hoitoa fulvestrantilla tai muilla selektiivisillä estrogeenireseptoria hajotettavilla aineilla (SERD) tai millä tahansa PI3K/AKT/mTOR-estäjillä.
7. Potilaat, joilla on New York Heart Associationin asteen II tai sitä korkeampi kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, epästabiili angina pectoris, sydäninfarkti, valtimo- tai laskimotromboemboliset tapahtumat (esim. keuhkoembolia, aivoverenkiertohäiriö mukaan lukien ohimenevät iskeemiset kohtaukset) tai vakava sydämen rytmihäiriö, johon liittyy merkittävä sydän- ja verisuonihäiriö 6 kuukauden (26 viikon) kuluessa suunnitellusta hoidon aloituspäivästä.
8. Potilaat, joiden korjattu QTc-aika on pidentynyt Frederican korjauskaavalla korjattuna > 450 ms miehillä ja > 470 ms naisilla; ellei pidentynyt QTc-aika johdu oikeanpuoleisesta haarakatosta tai sydämentahdistimesta johtuvasta vasemman nipun haarakatkosesta.
9. Potilaat, joilla on hallitsematon verenpainetauti (systolinen verenpaine > 160 mmHg tai diastolinen verenpaine > 100 mmHg verenpainelääkityksen aikana). Huomautus: Potilaat, joilla on aiemmin ollut verenpainetauti, ovat sallittuja edellyttäen, että verenpaine pysyy näissä rajoissa verenpainehoidolla.

10. Potilaat, joilla on aktiivinen hepatiitti B -infektio (määritelty HBsAg (+), Anti-HBs (-), Anti-HBc total tai IgM (+)) tai tiedetään aktiivinen hepatiitti C -virus (määritelty HCV RNA [laadullinen] testipositiivinen) . Potilaat, joiden HIV-infektio on positiivinen ja joilla on yksi tai useampi seuraavista:

    1. Ei saa erittäin aktiivista antiretroviraalista hoitoa
    2. Saat antiretroviraalista hoitoa, joka voi häiritä tutkimuslääkkeen toimintaa (kysy sponsorilta lääkityksen tarkistamiseksi ennen ilmoittautumista)
    3. CD4-määrä < 350 testiin perustuen 3 kuukauden sisällä seulontakäynnistä
    4. hankinnaisen immuunikatooireyhtymän määrittelevä opportunistinen infektio 6 kuukauden (26 viikon) sisällä tutkimusseulonnan alkamisesta
11. Potilaat, joilla on anamneesi tai todisteita mistä tahansa tilasta, hoidosta tai laboratoriopoikkeavuudesta, joka tutkijan mielestä saattaa hämmentää tutkimuksen tuloksia, häiritä osallistujan osallistumista tutkimukseen koko ajan tai ei ole osallistujan edun mukaista.
12. Potilaat, joilla on tiedossa psykiatrinen tai päihdehäiriö, joka häiritsee osallistujan kykyä tehdä yhteistyötä tutkimuksen vaatimusten mukaisesti.
13. Potilaat, jotka saavat vahvaa CYP3CA-, OATP-, BRCP-substraattia tai indusoijaa. Katso aiheeseen liittyvästä osiosta luettelo näistä kielletyistä lääkkeistä.
14. Potilaat, jotka ovat tällä hetkellä raskaana tai imettävät tai odottavat raskautta tai synnyttävänsä lapsia tutkimuksen ennakoidun keston aikana, alkaen seulontakäynnistä 16 viikon ajan viimeisen tutkimushoitoannoksen jälkeen.
15. Potilaat, joilla on Child-Pugh-status B ja C.