Az Afuresertib Plus Fulvestrant hatékonyságát és biztonságosságát értékelő vizsgálat lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus HR+/HER2-emlőrákos betegeknél

Bevételi kritériumok:

1. A női vagy férfi betegeknek legalább 18 évesnek kell lenniük a beleegyezés aláírásának napján, és írásos beleegyezést kell adniuk a vizsgálathoz.
2. Szövettanilag vagy citológiailag igazolt HR+/HER2-BC-ben szenvedő betegek, akiket a HER2 expresszió hiánya és az ER és/vagy PR expresszió jelenléte jellemez.

3. A női betegeknek posztmenopauzában kell lenniük. A pre- vagy perimenopauzás nőbetegeknek petefészek-szuppressziós kezelésben kell részesülniük LHRH-val a vizsgálat ideje alatt.

   A menopauzát az NCCN mellrák irányelveinek 1.2021-es verziója a következőképpen határozza meg:

   1. Korábbi kétoldali ooforektómia
   2. Életkor ≥ 60 év
   3. 60 év alatti életkor és 12 vagy több hónapos amenorrhoeás kemoterápia, tamoxifen, toremifen vagy petefészek-szuppresszió, valamint FSH és ösztradiol hiányában a posztmenopauzális tartományban
   4. Ha tamoxifent vagy toremifent szed, és életkora 60 év alatti, akkor az FSH és a plazma ösztradiol szintje posztmenopauzális tartományban
4. A véletlen besorolás előtt a rákellenes kezelésen átesett betegeknél 4 hetes vagy 5 felezési időnek kell lennie, attól függően, hogy melyik következik be korábban.

5. A HR+/HER2-BC betegeknek meg kell felelniük az összes alábbi kritériumnak, hogy részt vehessenek ebben a vizsgálatban:

   1. Kiújult lokálisan előrehaladott (LABC) vagy metasztatikus (mBC) betegség; ÉS
   2. 1-2 korábbi szisztémás kezelésben részesült (beleértve az adjuváns kezelést is), beleértve:

   én. Endokrin terápiák, beleértve az AI-kat és/vagy SERM-eket (1 vagy 2 sor); VAGY ii. CDK4/6 inhibitor endokrin terápiával kombinálva (1 sor), további endokrin terápiával vagy anélkül (1 sor); VAGY Afuresertib Plus Fulvestrant versus Placebo Plus Fulvestrant a HR+/HER2- mellrák kezelésére szolgáló protokollszám: LAE205INT3101 A dokumentum verziója: 0.9 NCT azonosítószám: 2021. március 15. 44 iii. Kemoterápia (monoterápia vagy kombinációs terápia, csak 1 sor), kiegészítő endokrin terápiával vagy anélkül.

   Megjegyzések:

   • A kombinált kemoterápia (két kemoterápiás gyógyszer vagy egy kemoterápiás gyógyszer plusz egy nem kemoterápiás gyógyszer) a kemoterápia 1 vonalának minősül.
   • A CDK4/6-gátló és egy nem kemoterápiás gyógyszer kombinációs terápiája a CDK4/6-gátló kezelés 1 vonalának tekinthető.
6. Az Ib fázisban a betegeknek tájékoztatáson alapuló beleegyezését kell adniuk az eljárásokhoz és a PIK3CA/AKT/PTEN elváltozások vizsgálatához. A biomarkereket retrospektív módon, génszekvenálási és/vagy immunhisztokémiai tesztekkel tesztelik, archív tumormintával 18 hónapon belül (78 héten belül), vagy vérből vagy tumorbiopsziás mintából. Előnyben részesítjük a tárgylemezekre metszett, formalinban rögzített, paraffinba ágyazott (FFPE) szövetblokkokat. A biomarker teszt eredményeit korrelálni kell az Ib fázisban elért rákellenes hatékonysági és biztonságossági eredményekkel, hogy meghatározzák a III. fázisú pivotális vizsgálat betegpopulációját.
7. A keleti kooperatív onkológiai csoport (ECOG) teljesítménypontszáma 0 vagy 1.

8. Az alábbiakban meghatározott megfelelő szervműködésű betegek. A mintákat a vizsgálat megkezdése előtt 10 napon belül kell begyűjteni.

   1. Hematológiai:

      • Abszolút neutrofilszám (ANC) ≥ 1500/μl
      • A vérlemezkék száma ≥ 100 000/μl
      • Hemoglobin ≥ 9,0 g/dl vagy ≥ 5,6 mmol/l
      • A kritériumokat eritropoetin-függőség és tömörített vörösvérsejt-transzfúzió (PRBC) nélkül kell teljesíteni a szűrőlaboratóriumi vizsgálatok előtt 10 napon belül.

   2. Vese

      • Kreatinin ≤ 1,5 × ULN VAGY
      • Intézményi standard kreatinin-clearance alapján mért vagy számított (a GFR használható kreatinin- vagy kreatinin-clearance helyett is) ≥ 30 ml/perc azoknál a résztvevőknél, akiknél a kreatininszint > 1,5 × intézményi ULN.

   3. Máj

      • Összes bilirubin ≤ 1,5 × ULN VAGY közvetlen bilirubin ≤ ULN azoknál a résztvevőknél, akiknek összbilirubinszintje > 1,5 × ULN.
      • AST (SGOT) és ALT (SGPT) ≤ 2,5 × ULN (≤ 5 × ULN a májmetasztázisos résztvevőknél).
   4. Alvadás • Nemzetközi normalizált arány (INR) VAGY protrombin idő (PT)/aktivált parciális tromboplasztin idő (aPTT) ≤ 1,5 × ULN. Ha a résztvevő véralvadásgátló kezelést kap, a PT vagy aPTT-nek az antikoagulánsok tervezett használatának terápiás tartományán belül kell lennie.

   Afuresertib Plus fulvestrant versus Placebo Plus fulvestrant a HR+/HER2- mellrák kezelésére szolgáló protokollszám: LAE205INT3101 A dokumentum verziója: 0.9 NCT azonosítószám: 2021. március 15. 45

9. 1-es típusú cukorbetegségben szenvedő betegek, akik nem igényelnek inzulint, és éhomi glükózszintjük ≤ 126 mg/dl (vagy ≤ 7,0 mmol/L); vagy 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő betegek, akiknek éhomi glükózszintje ≤ 167 mg/dl (vagy ≤ 9,3 mmol/l); vagy glikozilált hemoglobin (HbA1c) ≤ 8%.
10. A vizsgáló értékelése alapján 24 hetes vagy annál hosszabb várható élettartamú betegek.
11. Azok a betegek, akik felépültek a ≤ CTCAE v5.0 1. fokozatú előkezelésként végzett orvosi kezeléssel, besugárzással és sebészeti beavatkozással összefüggő nemkívánatos eseményekből, kivéve a stabil tüneteket (pl. alopecia, perifériás szenzoros neuropátia, bőrhiperpigmentáció, dysgeusia stb.).

12. A nőbetegeknek bele kell egyezniük, hogy hatékony fogamzásgátlást alkalmaznak a vizsgálat alatt és a vizsgálat abbahagyása után legalább 16 hétig, az alábbiak szerint:

    1. Teljes absztinencia (ha ez az általuk kedvelt és szokásos életmód)
    2. Méhen belüli eszköz (IUD) vagy hormonfelszabadító rendszer (IUS)
    3. Fogamzásgátló implantátum
    4. Orális fogamzásgátló (kiegészítő barrier módszerrel)
    5. Megerősített azoospermiában szenvedő vazectomizált partnere legyen. A férfi betegeknek bele kell állniuk a megfelelő fogamzásgátlási módszer használatába a felvételtől a vizsgálati kezelés utolsó adagját követő 90 napig.
13. Olyan betegek, akik képesek lenyelni és megtartani a szájon át szedett gyógyszert, és nincs gyomor-bélrendszeri betegségük a gyógyszer felszívódásának zavarása érdekében. A betegeknek nem lehetnek ellenjavallatai a fulvesztrantra.

Kizárási kritériumok:

1. Fogamzóképes korú nő (WOCBP), akinek a vizelet terhességi tesztje pozitív (például 72 órán belül) a vizsgálati kezelés előtt. Ha a vizeletvizsgálat pozitív vagy nem igazolható negatívnak, szérum terhességi tesztre lesz szükség.
2. Olyan betegek, akiken a közelmúltban olyan súlyos műtéten esett át, amely kórházi kezelést igényelt (<6 hónap/26 hét) a tervezett kezelés kezdetétől számítva, vagy akik intravénás antibiotikumot alkalmaztak szisztémás fertőzés miatt (< 2 hónap/8 hét) a kezelés tervezett kezdő időpontjától számítva.
3. Olyan betegek, akiknek további ismert rosszindulatú daganatai vannak, amelyek előrehaladnak, vagy akiknek aktív kezelésre volt szükségük a kezelés tervezett kezdő időpontjától számított 3 éven belül. (Megjegyzés: A bőr bazálissejtes karcinómájában, laphámsejtes karcinómájában szenvedő betegek, akik potenciálisan gyógyító terápián estek át, nincsenek kizárva).
4. Olyan betegek, akiknek kórtörténetében görcsrohamok vagy olyan állapotok fordultak elő, amelyek hajlamosíthatnak rájuk, és epilepszia elleni gyógyszert igényelnek, vagy olyan betegek, akiknek agyi arteriovenosus malformációjuk vagy koponyán belüli tömege (pl. schwannoma és meningioma) ödémát vagy tömeges hatást okoz.

5. Olyan betegek, akiknél ismert aktív központi idegrendszeri áttétek és/vagy karcinómás agyhártyagyulladás. (Megjegyzés: A korábban kezelt agyi metasztázisokkal rendelkező betegek részt vehetnek, feltéve, hogy radiológiailag stabilak (azaz a vizsgálati szűrés során végzett ismételt képalkotó vizsgálat alapján legalább 4 hétig nem mutatják a progresszió jeleit), klinikailag stabilak és nem igényelnek szteroid kezelést legalább 14 évig. nappal a kezelés megkezdésének időpontja előtt.

   Az Afuresertib Plus Fulvestrant kontra Placebo Plus Fulvestrant a HR+/HER2- mellrák kezelésére szolgáló protokollszám: LAE205INT3101 A dokumentum verziója: 0.9 NCT azonosítószám: 2021. március 15. 46

6. Olyan betegek, akiket korábban fulvesztranttal vagy más szelektív ösztrogénreceptor-degradálóval (SERD) vagy bármely PI3K/AKT/mTOR-gátlóval kezeltek.
7. Azok a betegek, akiknek a New York Heart Association II. vagy annál magasabb fokozatú pangásos szívelégtelensége, instabil anginája, szívinfarktusa, artériás vagy vénás thromboemboliás eseményei (pl. tüdőembólia, cerebrovaszkuláris baleset, beleértve az átmeneti ischaemiás rohamokat is) vagy súlyos szívritmuszavarban szenvedtek, amely jelentős kardiovaszkuláris károsodással társult. a tervezett kezelés kezdetétől számított 6 hónapon (26 héten) belül.
8. Betegek, akiknél a korrigált QTc-intervallum megnyúlt, a Frederica-féle korrekciós képlet szerint > 450 msec-re férfiaknál és >470msec-re nőknél; kivéve, ha a megnyúlt QTc-intervallum a jobb oldali köteg elágazás blokkja vagy a bal oldali köteg ág blokkja miatt következik be pacemakerrel.
9. Nem kontrollált magas vérnyomású betegek (a szisztolés vérnyomás > 160 Hgmm vagy a diasztolés vérnyomás > 100 Hgmm vérnyomáscsökkentő kezelés alatt). Megjegyzés: Azok a betegek, akiknek kórtörténetében magas vérnyomás szerepel, megengedett, feltéve, hogy a vérnyomást vérnyomáscsökkentő kezeléssel ezeken a határokon belül szabályozzák.

10. Azok a betegek, akiknél aktív Hepatitis B fertőzés (definíció szerint HBsAg (+), Anti-HBs (-), Anti-HBc total vagy IgM (+)) vagy ismerten aktív hepatitis C vírus (HCV RNS [kvalitatív] tesztként definiált) pozitív . Azok a betegek, akiknél az alábbiak közül egy vagy több HIV-fertőzés pozitív lett:

    1. Nem részesül nagyon aktív antiretrovirális kezelésben
    2. Olyan antiretrovirális terápiában részesül, amely interferálhat a vizsgált gyógyszerrel (a beiratkozás előtt konzultáljon a szponzorral a gyógyszer áttekintése érdekében)
    3. A CD4-szám < 350 a szűrővizsgálatot követő 3 hónapon belüli teszt alapján
    4. szerzett immunhiányos szindrómát meghatározó opportunista fertőzés a vizsgálati szűrés kezdetétől számított 6 hónapon belül (26 héten belül)
11. Azok a betegek, akiknek anamnézisében vagy jelenlegi bizonyítékai vannak olyan állapotra, terápiára vagy laboratóriumi eltérésre, amely a vizsgáló véleménye szerint megzavarhatja a vizsgálat eredményeit, zavarhatja a résztvevő részvételét a vizsgálat teljes időtartama alatt, vagy nem tartózkodik a résztvevő érdeke a részvétel.
12. Olyan betegek, akiknek ismert pszichiátriai vagy kábítószer-visszaélési rendellenességük van, amely akadályozná a résztvevő azon képességét, hogy együttműködjön a vizsgálat követelményeivel.
13. Olyan betegek, akik erős CYP3CA-, OATP-, BRCP-szubsztrátot vagy induktort kapnak. A tiltott gyógyszerek listáját a kapcsolódó szakaszban találja.
14. Olyan betegek, akik jelenleg terhesek vagy szoptatnak, vagy a vizsgálat tervezett időtartamán belül teherbe esnek vagy gyermeket várnak, a szűrővizsgálattól kezdve a vizsgálati kezelés utolsó adagját követő 16 hétig.
15. B és C Child-Pugh státuszú betegek.