Studio che valuta l'efficacia e la sicurezza di Afuresertib Plus Fulvestrant in pazienti con carcinoma mammario localmente avanzato o metastatico HR+/HER2-

Criterio di inclusione:

1. I pazienti di sesso femminile o maschile devono avere un'età ≥ 18 anni il giorno della firma del consenso informato ed essere in grado di fornire il consenso informato scritto per lo studio.
2. Pazienti con HR+/HER2- BC confermato istologicamente o citologicamente caratterizzato dall'assenza di espressione di HER2 e dalla presenza di espressione di ER e/o PR.

3. Le pazienti di sesso femminile devono essere in post-menopausa. Le pazienti di sesso femminile in pre- o peri-menopausa devono sottoporsi a terapia di soppressione ovarica con LHRH durante lo studio.

   La menopausa è definita dalle Linee guida NCCN Cancro al seno, versione 1.2021 come segue:

   1. Precedente ovariectomia bilaterale
   2. Età ≥ 60 a
   3. Età < 60 anni e amenorrea da 12 o più mesi in assenza di chemioterapia, tamoxifene, toremifene o soppressione ovarica e FSH ed estradiolo nel range postmenopausale
   4. Se si assumono tamoxifene o toremifene ed età < 60 anni, allora il livello di FSH e di estradiolo plasmatico rientra nei range postmenopausali
4. Prima della randomizzazione, i pazienti sottoposti a trattamento antitumorale devono avere un periodo di sospensione di 4 settimane o 5 emivite, a seconda di quale evento si verifichi prima.

5. I pazienti HR+/HER2- BC devono soddisfare tutti i seguenti criteri per partecipare a questo studio:

   1. Malattia recidivante localmente avanzata (LABC) o metastatica (mBC); E
   2. Hanno ricevuto da 1 a 2 linee precedenti di trattamenti sistemici (terapia adiuvante inclusa), tra cui:

   io. Terapie endocrine inclusi AI e/o SERM (1 o 2 linee); O ii. Un inibitore CDK4/6 in combinazione con terapia endocrina (1 linea), con o senza linea aggiuntiva di terapia endocrina (1 linea); OPPURE Afuresertib Plus Fulvestrant Versus Placebo Plus Fulvestrant come trattamento per il carcinoma mammario HR+/HER2- Numero protocollo: LAE205INT3101 Versione documento: 0.9 Numero identificativo NCT: 15 marzo 2021 44 iii. Una chemioterapia (monoterapia o terapia combinata, 1 sola linea), con o senza linea aggiuntiva di terapia endocrina.

   Appunti:

   • Una chemioterapia combinata (due farmaci chemioterapici o un farmaco chemioterapico più un farmaco non chemioterapico) è considerata come 1 linea di chemioterapia.
   • Una terapia di combinazione di un inibitore CDK4/6 con un farmaco non chemioterapico è considerata come 1 linea di trattamento con inibitore CDK4/6.
6. Nella fase Ib, i pazienti devono fornire il consenso informato per le procedure e i test per le alterazioni PIK3CA/AKT/PTEN. I biomarcatori saranno testati retrospettivamente mediante sequenziamento genico e/o test di immunoistochimica utilizzando un campione di tumore archiviato entro 18 mesi (78 settimane) o dal sangue o da un campione di biopsia tumorale. Sono preferiti i blocchi di tessuto fissati in formalina e inclusi in paraffina (FFPE) sezionati sui vetrini. I risultati del test sui biomarcatori saranno correlati ai risultati di efficacia e sicurezza anticancro nella fase Ib per decidere la popolazione di pazienti nello studio cardine di fase III.
7. Pazienti con un punteggio delle prestazioni dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) pari a 0 o 1.

8. Pazienti con funzionalità organica adeguata come definito di seguito. I campioni devono essere raccolti entro 10 giorni prima dell'inizio dell'iscrizione allo studio.

   1. Ematologico:

      • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1500/μl
      • Conta piastrinica ≥ 100.000/μl
      • Emoglobina ≥ 9,0 g/dL o ≥ 5,6 mmol/L
      • I criteri devono essere soddisfatti senza dipendenza da eritropoietina e senza trasfusione di globuli rossi concentrati (PRBC) entro 10 giorni prima dei test di laboratorio di screening.

   2. Renale

      • Creatinina ≤ 1,5 × ULN OPPURE
      • Misurato o calcolato in base alla clearance della creatinina standard istituzionale (GFR può essere utilizzato anche al posto della creatinina o della clearance della creatinina) ≥ 30 mL/min per partecipanti con livelli di creatinina > 1,5 × ULN istituzionale.

   3. Epatico

      • Bilirubina totale ≤ 1,5 × ULN OPPURE bilirubina diretta ≤ ULN per partecipanti con livelli di bilirubina totale > 1,5 × ULN.
      • AST (SGOT) e ALT (SGPT) ≤ 2,5 × ULN (≤ 5 × ULN per i partecipanti con metastasi epatiche).
   4. Coagulazione • Rapporto internazionale normalizzato (INR) O tempo di protrombina (PT)/tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) ≤ 1,5 × ULN. Se il partecipante sta ricevendo una terapia anticoagulante, PT o aPTT devono rientrare nell'intervallo terapeutico dell'uso previsto degli anticoagulanti.

   Afuresertib Plus Fulvestrant Versus Placebo Plus Fulvestrant come trattamento per il carcinoma mammario HR+/HER2- Numero protocollo: LAE205INT3101 Versione documento: 0.9 Numero identificativo NCT: 15 marzo 2021 45

9. Pazienti con diabete di tipo 1 che non necessitano di insulina e hanno una glicemia a digiuno ≤ 126 mg/dL (o ≤ 7,0 mmol/L); o pazienti con diabete di tipo 2 che hanno una glicemia a digiuno ≤ 167 mg/dL (o ≤ 9,3 mmol/L); o emoglobina glicosilata (HbA1c) ≤ 8%.
10. Pazienti con un'aspettativa di vita di 24 settimane o più in base alla valutazione dello sperimentatore.
11. Pazienti che si sono ripresi da eventi avversi associati a trattamento medico, radioterapia e operazione chirurgica come pre-trattamento a ≤ CTCAE v5.0 Grado 1, esclusi i sintomi stabili (ad esempio, alopecia, neuropatia sensoriale periferica, iperpigmentazione cutanea, disgeusia, ecc.).

12. Le pazienti di sesso femminile devono accettare di utilizzare una contraccezione efficace durante lo studio e per almeno 16 settimane dopo l'interruzione dello studio, definita come segue:

    1. Astinenza totale (se è il loro stile di vita preferito e abituale)
    2. Un dispositivo intrauterino (IUD) o un sistema di rilascio di ormoni (IUS)
    3. Un impianto contraccettivo
    4. Un contraccettivo orale (con metodo di barriera aggiuntivo)
    5. Avere un partner vasectomizzato con azoospermia confermata I pazienti di sesso maschile devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo adeguato dall'arruolamento fino a 90 giorni dopo l'ultima dose del trattamento in studio.
13. Pazienti in grado di deglutire e trattenere farmaci per via orale e senza malattie gastrointestinali che interferiscono con l'assorbimento del farmaco. I pazienti non devono avere controindicazioni a fulvestrant.

Criteri di esclusione:

1. Una donna in età fertile (WOCBP) che ha un test di gravidanza sulle urine positivo (ad esempio, entro 72 ore) prima del trattamento in studio. Se un test delle urine è positivo o non può essere confermato come negativo, sarà richiesto un test di gravidanza su siero.
2. Pazienti sottoposti a recente intervento chirurgico maggiore che ha richiesto il ricovero in ospedale (<6 mesi/26 settimane) dalla data di inizio del trattamento programmato) o che hanno utilizzato antibiotici EV per infezione sistemica (<2 mesi/8 settimane) dalla data di inizio del trattamento programmata).
3. Pazienti che hanno ulteriori tumori maligni noti che stanno progredendo o che hanno richiesto trattamenti attivi entro 3 anni dalla data di inizio del trattamento programmato. (Nota: non sono esclusi i pazienti con carcinoma basocellulare della pelle, carcinoma a cellule squamose della pelle, sottoposti a terapia potenzialmente curativa).
4. Pazienti che hanno una storia di convulsioni o condizioni che possono predisporli alle convulsioni e richiedono farmaci antiepilettici, o pazienti che hanno malformazioni artero-venose cerebrali o masse intracraniche (ad esempio, schwannomi e meningiomi) che causano edema o effetto massa.

5. Pazienti con metastasi attive note del SNC e/o meningite carcinomatosa. (Nota: i pazienti con metastasi cerebrali precedentemente trattate possono partecipare a condizione che siano radiologicamente stabili (ovvero, senza evidenza di progressione per almeno 4 settimane mediante imaging ripetuto eseguito durante lo screening dello studio), clinicamente stabili e senza necessità di trattamento con steroidi per almeno 14 giorni prima della data di inizio del trattamento programmato.

   Afuresertib Plus Fulvestrant rispetto a Placebo Plus Fulvestrant come trattamento per il carcinoma mammario HR+/HER2- Numero protocollo: LAE205INT3101 Versione documento: 0.9 Numero identificativo NCT: 15 marzo 2021 46

6. Pazienti che avevano ricevuto un precedente trattamento con fulvestrant o altri degradatori selettivi del recettore degli estrogeni (SERD) o qualsiasi altro inibitore di PI3K/AKT/mTOR.
7. Pazienti con insufficienza cardiaca congestizia di grado II o superiore secondo la New York Heart Association, angina instabile, infarto del miocardio, eventi tromboembolici arteriosi o venosi (ad es. entro 6 mesi (26 settimane) dalla data di inizio programmata del trattamento.
8. Pazienti con prolungamento dell'intervallo QTc corretto, come corretto dalla formula di correzione di Frederica a > 450 msec per i maschi e > 470 msec per le femmine; a meno che l'intervallo QTc prolungato non sia dovuto a blocco di branca destro o blocco di branca sinistro con pacemaker.
9. Pazienti con ipertensione non controllata (pressione arteriosa sistolica > 160 mmHg o pressione arteriosa diastolica > 100 mmHg in trattamento antipertensivo). Nota: i pazienti con una storia di ipertensione sono ammessi, a condizione che la pressione arteriosa sia controllata entro questi limiti da un trattamento antipertensivo.

10. Pazienti con un'infezione attiva da epatite B (definita come HBsAg (+), Anti-HBs (-), Anti-HBc totale o IgM (+)) o virus dell'epatite C attivo noto (definito come test HCV RNA [qualitativo] positivo) . Pazienti che sono risultati positivi all'infezione da HIV con 1 o più dei seguenti:

    1. Non ricevere una terapia antiretrovirale altamente attiva
    2. Ricezione di terapia antiretrovirale che potrebbe interferire con il farmaco in studio (consultare lo sponsor per la revisione del farmaco prima dell'arruolamento)
    3. Conta dei CD4 < 350 sulla base di un test effettuato entro 3 mesi dalla visita di screening
    4. Un'infezione opportunistica che definisce la sindrome da immunodeficienza acquisita entro 6 mesi (26 settimane) dall'inizio dello screening dello studio
11. Pazienti che hanno una storia o evidenza attuale di qualsiasi condizione, terapia o anomalia di laboratorio che, a giudizio dello sperimentatore, potrebbe confondere i risultati dello studio, interferire con la partecipazione del partecipante per l'intera durata dello studio, o non è in il miglior interesse del partecipante a partecipare.
12. Pazienti che hanno un noto disturbo psichiatrico o da abuso di sostanze che interferirebbe con la capacità del partecipante di cooperare con i requisiti dello studio.
13. Pazienti che ricevono un forte substrato o induttore di CYP3CA, OATP, BRCP. Si prega di consultare la sezione correlata per un elenco di questi farmaci proibiti.
14. Pazienti attualmente in stato di gravidanza o allattamento o in attesa di concepire o generare figli entro la durata prevista dello studio, a partire dalla visita di screening fino a 16 settimane dopo l'ultima dose del trattamento in studio.
15. Pazienti con stato Child-Pugh B e C.