Undersøgelse, der evaluerer effektivitet og sikkerhed af Afuresertib Plus Fulvestrant hos patienter med lokalt avanceret eller metastatisk HR+/HER2-brystkræft

Inklusionskriterier:

1. Kvindelige eller mandlige patienter skal være ≥ 18 år på dagen for underskrivelsen af ​​det informerede samtykke og kunne give skriftligt informeret samtykke til undersøgelsen.
2. Patienter med histologisk eller cytologisk bekræftet HR+/HER2-BC karakteriseret ved fravær af HER2-ekspression og tilstedeværelse af ER- og/eller PR-ekspression.

3. Kvindelige patienter skal være postmenopausale. Kvindelige patienter, der er præ- eller peri-menopausale, skal have ovariesuppressionsbehandling med LHRH under undersøgelsen.

   Menopause er defineret af NCCN Guidelines Breast Cancer, version 1.2021 som følgende:

   1. Tidligere bilateral oophorektomi
   2. Alder ≥ 60 år
   3. Alder < 60 år og amenorrheic i 12 eller flere måneder i fravær af kemoterapi, tamoxifen, toremifen eller ovariesuppression og FSH og østradiol i postmenopausal område
   4. Hvis du tager tamoxifen eller toremifen og alder < 60 år, så FSH og plasma østradiol niveau i postmenopausale områder
4. Inden randomisering skal patienter, der har gennemgået kræftbehandling, have en udvaskningsperiode på 4 uger eller 5 halveringstider, alt efter hvad der kommer først.

5. HR+/HER2-BC patienter skal opfylde alle følgende kriterier for at deltage i denne undersøgelse:

   1. Recidiverende lokalt fremskreden (LABC) eller metastatisk (mBC) sygdom; OG
   2. Har modtaget 1 til 2 tidligere linjer med systemisk behandling (adjuverende terapi inkluderet), herunder:

   jeg. Endokrine terapier inklusive AI'er og/eller SERM'er (1 eller 2 linjer); ELLER ii. En CDK4/6-hæmmer i kombination med endokrin terapi (1 linje), med eller uden yderligere linje med endokrin terapi (1 linje); ELLER Afuresertib Plus Fulvestrant Versus Placebo Plus Fulvestrant Som Behandling for HR+/HER2- Brystkræft Protokolnummer: LAE205INT3101 Dokumentversion: 0.9 NCT Identifikatornummer: 15. marts 2021 44 iii. En kemoterapi (monoterapi eller kombinationsterapi, kun 1 linje), med eller uden yderligere endokrin behandling.

   Bemærkninger:

   • En kombinationskemoterapi (to kemoterapilægemidler eller et kemoterapilægemiddel plus et ikke-kemoterapilægemiddel) betragtes som 1 linje af kemoterapi.
   • En kombinationsbehandling af en CDK4/6-hæmmer med et ikke-kemoterapi-lægemiddel betragtes som 1 linje af CDK4/6-hæmmerbehandling.
6. I fase Ib-delen skal patienter give informeret samtykke til procedurerne og testene for PIK3CA/AKT/PTEN-ændringer. Biomarkørerne vil blive testet retrospektivt ved gensekventering og/eller immunhistokemiske tests ved hjælp af arkivtumorprøve inden for 18 måneder (78 uger) eller fra blod eller fra en tumorbiopsiprøve. Formalinfikserede, paraffinindstøbte (FFPE) vævsblokke udskåret på objektglassene foretrækkes. Biomarkørtestresultaterne vil blive korreleret til anti-cancereffektiviteten og sikkerhedsresultaterne i fase Ib for at bestemme patientpopulationen i det pivotale fase III-studie.
7. Patienter med en Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsscore på 0 eller 1.

8. Patienter, der har tilstrækkelig organfunktion som defineret nedenfor. Prøver skal indsamles inden for 10 dage før studiestart.

   1. Hæmatologisk:

      • Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1500/μl
      • Blodpladeantal ≥ 100.000/μl
      • Hæmoglobin ≥ 9,0 g/dL eller ≥ 5,6 mmol/L
      • Kriterierne skal være opfyldt uden erythropoietin-afhængighed og uden pakkede røde blodlegemer (PRBC) transfusion inden for 10 dage før screeninglaboratorietestene.

   2. Renal

      • Kreatinin ≤ 1,5 × ULN ELLER
      • Målt eller beregnet pr. institutionel standard kreatininclearance (GFR kan også bruges i stedet for kreatinin eller kreatininclearance) ≥ 30 ml/min for deltager med kreatininniveauer > 1,5 × institutionel ULN.

   3. Hepatisk

      • Total bilirubin ≤ 1,5 × ULN ELLER direkte bilirubin ≤ ULN for deltagere med totale bilirubinniveauer > 1,5 × ULN.
      • AST (SGOT) og ALT (SGPT) ≤ 2,5 × ULN (≤ 5 × ULN for deltagere med levermetastaser).
   4. Koagulation • International normaliseret ratio (INR) ELLER protrombintid (PT)/aktiveret partiel tromboplastintid (aPTT) ≤ 1,5 × ULN. Hvis deltageren får antikoagulantbehandling, bør PT eller aPTT ligge inden for det terapeutiske område af den påtænkte anvendelse af antikoagulantia.

   Afuresertib Plus Fulvestrant Versus Placebo Plus Fulvestrant Som Behandling for HR+/HER2- Brystkræft Protokolnummer: LAE205INT3101 Dokumentversion: 0.9 NCT Identifikationsnummer: 15. marts 2021 45

9. Patienter med type 1-diabetes, som ikke har behov for insulin og har en fastende glucose ≤ 126 mg/dL (eller ≤ 7,0 mmol/L); eller patienter med type 2-diabetes, som har en fastende glucose ≤ 167 mg/dL (eller ≤ 9,3 mmol/L); eller glykosyleret hæmoglobin (HbA1c) ≤ 8 %.
10. Patienter med en forventet levetid på 24 uger eller mere baseret på investigators vurdering.
11. Patienter, der er kommet sig efter uønskede hændelser forbundet med medicinsk behandling, stråling og kirurgisk operation som forbehandling til ≤ CTCAE v5.0 Grad 1, ekskl. stabile symptomer (f.eks. alopeci, perifer sensorisk neuropati, hudhyperpigmentering, dysgeusi osv.).

12. Kvindelige patienter skal acceptere at bruge effektiv prævention under undersøgelsen og i mindst 16 uger efter afbrydelse af undersøgelsen, defineret som følgende:

    1. Total afholdenhed (hvis det er deres foretrukne og sædvanlige livsstil)
    2. En intrauterin enhed (IUD) eller hormonfrigørende system (IUS)
    3. Et præventionsimplantat
    4. Et oralt præventionsmiddel (med yderligere barrieremetode)
    5. Få en vasektomiseret partner med bekræftet azoospermi Mandlige patienter skal acceptere at bruge en passende præventionsmetode fra indskrivning til 90 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen.
13. Patienter, der er i stand til at sluge og bibeholde oral medicin og uden mave-tarmsygdomme til at forstyrre lægemiddelabsorptionen. Patienter må ikke have kontraindikationer over for fulvestrant.

Ekskluderingskriterier:

1. En kvinde i den fødedygtige alder (WOCBP), som har en positiv uringraviditetstest (f.eks. inden for 72 timer) før studiebehandlingen. Hvis en urintest er positiv eller ikke kan bekræftes som negativ, vil en serumgraviditetstest være påkrævet.
2. Patienter, der for nylig har haft en større operation, der krævede hospitalsindlæggelse (<6 måneder/26 uger) fra den planlagte behandlingsstartdato) eller har brugt IV-antibiotika til systemisk infektion (< 2 måneder/8 uger) fra den planlagte behandlingsstartdato).
3. Patienter, som har yderligere kendte maligniteter, der er i fremgang eller har krævet aktive behandlinger inden for 3 år efter planlagt behandlingsstartdato. (Bemærk: Patienter med basalcellekarcinom i huden, pladecellekarcinom i huden, som har gennemgået potentielt helbredende behandling, er ikke udelukket).
4. Patienter, som har en historie med anfald eller tilstande, der kan disponere dem for anfald og kræver anti-epileptisk medicin, eller patienter, som har hjernearteriovenøs misdannelse eller intrakranielle masser (f.eks. schwannomer og meningiomer), der forårsager ødem eller masseeffekt.

5. Patienter, som har kendt aktive CNS-metastaser og/eller karcinomatøs meningitis. (Bemærk: Patienter med tidligere behandlede hjernemetastaser kan deltage, forudsat at de er radiologisk stabile (dvs. uden tegn på progression i mindst 4 uger ved gentagen billeddannelse udført under undersøgelsesscreening), klinisk stabile og uden krav om steroidbehandling i mindst 14 dage før planlagt behandlingsstartdato.

   Afuresertib Plus Fulvestrant Versus Placebo Plus Fulvestrant Som Behandling for HR+/HER2- Brystkræft Protokolnummer: LAE205INT3101 Dokumentversion: 0.9 NCT Identifikationsnummer: 15. marts 2021 46

6. Patienter, der tidligere har haft behandling med fulvestrant eller andre selektive østrogenreceptornedbrydende midler (SERD'er) eller en hvilken som helst PI3K/AKT/mTOR-hæmmer.
7. Patienter, der havde New York Heart Association kongestivt hjertesvigt af grad II eller derover, ustabil angina, myokardieinfarkt, arterielle eller venøse tromboemboliske hændelser (f.eks. lungeemboli, cerebrovaskulær ulykke inklusive forbigående iskæmiske anfald) eller alvorlig hjertearytmi forbundet med signifikant kardiovaskulær svækkelse inden for 6 måneder (26 uger) efter den planlagte behandlingsstartdato.
8. Patienter med forlængelse af korrigeret QTc-interval, som korrigeret med Fredericas korrektionsformel til > 450 msek for mænd og > 470 msek for kvinder; medmindre forlænget QTc-interval skyldes højre grenblok eller venstre grenblok med en pacemaker.
9. Patienter, som har ukontrolleret hypertension (systolisk blodtryk > 160 mmHg eller diastolisk blodtryk > 100 mmHg under antihypertensiv behandling). Bemærk: Patienter med hypertension i anamnesen er tilladt, forudsat at blodtrykket kontrolleres til inden for disse grænser med antihypertensiv behandling.

10. Patienter, der har en Hepatitis B aktiv infektion (defineret som HBsAg (+), Anti-HBs (-), Anti-HBc total eller IgM (+)) eller kendt aktiv Hepatitis C virus (defineret som HCV RNA [kvalitativ] test positiv) . Patienter, der er testet positive for HIV-infektion med 1 eller flere af følgende:

    1. Modtager ikke højaktiv antiretroviral behandling
    2. Modtagelse af antiretroviral behandling, der kan interferere med undersøgelseslægemidlet (konsulter sponsoren for gennemgang af medicin før tilmelding)
    3. CD4-tal < 350 baseret på en test inden for 3 måneder efter screeningsbesøget
    4. En erhvervet immundefektsyndrom-definerende opportunistisk infektion inden for 6 måneder (26 uger) efter start af undersøgelsesscreening
11. Patienter, som har en historie eller aktuelt bevis for enhver tilstand, terapi eller laboratorieabnormitet, som efter investigatorens mening kan forvirre resultaterne af undersøgelsen, forstyrre deltagerens deltagelse i hele undersøgelsens varighed, eller er ikke i deltagerens bedste interesse i at deltage.
12. Patienter, som har en kendt psykiatrisk eller stofmisbrugslidelse, som ville forstyrre deltagerens evne til at samarbejde med kravene i undersøgelsen.
13. Patienter, der får et stærkt CYP3CA, OATP, BRCP substrat eller inducer. Se venligst relateret sektion for en liste over disse forbudte medikamenter.
14. Patienter, der i øjeblikket er gravide eller ammer eller forventer at blive gravide eller få børn inden for den forventede varighed af undersøgelsen, startende med screeningsbesøget indtil 16 uger efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen.
15. Patienter, der har Child-Pugh status B og C.