Selinexor und Pembrolizumab zur Behandlung von Cisplatin-ungeeignetem oder Cisplatin-refraktärem lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Urothelkarzinom

Einschlusskriterien:

• Pathologisch bestätigtes lokal fortgeschrittenes oder metastasiertes Urothelkarzinom durch Histologie
• Messbare Krankheit nach Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) Version (v)1.1
• Nicht geeignet für Cisplatin-basierte Chemotherapie aufgrund von Nierenfunktionsstörung (definiert als Kreatinin-Clearance [CrCl] = < 60 ml/min), > Grad 2 peripherer Neuropathie oder Ototoxizität (definiert als >= Grad 2 Hörverlust); ODER mangelnde Bereitschaft des Patienten, Cisplatin zu erhalten; ODER Fortschritte bei einem platinbasierten Chemotherapieschema für fortgeschrittene Erkrankung
• Kann in der Vergangenheit eine neoadjuvante oder adjuvante platinbasierte Chemotherapie oder intravesikale Therapie erhalten haben
• >= 18 Jahre alt
• Leistungsstatus-Score der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0, 1 oder 2
• Lebenserwartung >= 3 Monate
• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) >= 1,5 × 10^9/l
• Thrombozytenzahl >= 100 × 10^9/L
• Hämoglobin >= 9 g/dl (kann transfundiert worden sein)
• Gesamtbilirubinspiegel = < 1,5 x die Obergrenze des Normalbereichs (ULN) (außer Patienten mit Gilbert-Syndrom, die ein Gesamtbilirubin von < 3 x ULN haben müssen)
• Aspartat-Aminotransferase (AST)- und Alanin-Aminotransferase (ALT)-Spiegel = < 2,5 x ULN oder AST- und ALT-Spiegel = < 5 x ULN (für Patienten mit dokumentierter Lebermetastasierung)
• Kreatinin-Clearance >= 30 ml/min nach Cockcroft-Gault-Formel
• Probanden mit aktivem Hepatitis-B-Virus (Hep B) sind zugelassen, wenn eine antivirale Therapie gegen Hepatitis B für > 8 Wochen gegeben wurde und die Viruslast vor der ersten Dosis der Studienbehandlung < 100 IE/ml beträgt. Patienten mit unbehandeltem Hepatitis-C-Virus (HCV) sind erlaubt. Probanden mit dem humanen Immunschwächevirus (HIV), die eine CD4+-T-Zellzahl von >= 350 Zellen/uL aufweisen und im letzten Jahr keine Vorgeschichte von erworbenem Immunschwächesyndrom (AIDS)-definierenden opportunistischen Infektionen haben, sind erlaubt
• Bereitschaft, sich einer obligatorischen Biopsie vor der Behandlung zu unterziehen (es sei denn, es ist eine ausreichende archivierte Tumorprobe für die PD-L1-IHC-Bewertung verfügbar)
• Weibliche Probanden mit nicht reproduktivem Potenzial (d. h. postmenopausal nach Vorgeschichte – keine Menstruation für >= 1 Jahr; ODER Vorgeschichte einer Hysterektomie; ODER Vorgeschichte einer bilateralen Tubenligatur; ODER Vorgeschichte einer bilateralen Oophorektomie). Oder weibliche Probanden im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 72 Stunden vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments einen negativen Schwangerschaftstest im Serum oder Urin haben
• Fortpflanzungsfähige männliche und weibliche Probanden müssen zustimmen, eine hochwirksame Methode der Empfängnisverhütung anzuwenden (z. B. Implantate, Injektionen, Antibabypillen mit zwei Hormonen, Intrauterinpessaren [IUPs], vollständige Abstinenz oder sterilisierter Partner und weibliche Sterilisation) und eine Barrieremethode (z. B. Kondome, Vaginalring, Schwamm usw.) während der Therapiedauer und für 4 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments
• Fähigkeit, eine Einwilligungserklärung zu verstehen und bereit zu sein, diese zu unterzeichnen
• Fähigkeit, den Studienbesuchsplan und andere Protokollanforderungen einzuhalten
• Muss in der Lage sein, das Studienmedikament zu schlucken

Ausschlusskriterien:

• Empfangen von Bestrahlung = < 14 Tage vor der Registrierung an der Stelle ausgewählter Zielläsionen
• Systemische Krebstherapie = < 21 Tage vor der Einschreibung
• Autoimmunerkrankung, die eine aktive Therapie erfordert, definiert durch Kortikosteroide in einer Dosis von >= 10 mg oralem Prednison oder einem Äquivalent, oder die eine chronische immunsuppressive Therapie erfordert
• Verwendung von Kortikosteroiden =< 14 Tage vor der Einschreibung in einer Dosis von >= 10 mg oralem Prednison oder dem Äquivalent pro Tag
• Erhaltene Immun-Checkpoint-Inhibitor-Therapie (Anti-PD-1-, Anti-PD-L1- oder Anti-CTLA4-gerichtete Therapie) in einer früheren klinischen Studie
• Hat zuvor Selinexor oder einen anderen XPO1-Hemmer erhalten
• Jegliche aktive gastrointestinale Dysfunktion, die nach Meinung des Prüfarztes die Resorption des Studienmedikaments beeinträchtigen könnte
• Schwangere oder stillende Frauen
• Jede Bedingung, die das Verständnis oder die Erteilung einer Einverständniserklärung verbieten würde
• Jeder Zustand, einschließlich zusätzlicher Malignome, Laboranomalien oder psychiatrischer Erkrankungen, die nach Ansicht des Prüfarztes die Sicherheit oder Compliance des Patienten während der Studie beeinträchtigen würden
• Schwere Infektion, die nach Ansicht des Prüfarztes die Patientensicherheit oder Compliance in der Studie innerhalb von 4 Wochen vor der Aufnahme beeinträchtigen würde