Селинексор и пембролизумаб для лечения местно-распространенной или метастатической уротелиальной карциномы, не подходящей или резистентной к цисплатину

Критерии включения:

• Патологически подтвержденная местно-распространенная или метастатическая уротелиальная карцинома гистологически
• Поддающееся измерению заболевание с помощью критериев оценки ответа при солидных опухолях (RECIST), версия (v) 1.1
• Не подходит для химиотерапии на основе цисплатина из-за почечной дисфункции (определяемой как клиренс креатинина [CrCl] < 60 мл/мин), периферической невропатии > 2 степени или ототоксичности (определяемой как >= потеря слуха 2 степени); ИЛИ нежелание пациента принимать цисплатин; ИЛИ прогрессирование на одной схеме химиотерапии на основе платины для запущенного заболевания
• Возможно, в прошлом проводилась неоадъювантная или адъювантная химиотерапия на основе препаратов платины или внутрипузырная терапия.
• >= 18 лет
• Оценка состояния эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0, 1 или 2
• Ожидаемая продолжительность жизни> = 3 месяца
• Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) >= 1,5 × 10^9/л
• Количество тромбоцитов >= 100 × 10^9/л
• Гемоглобин >= 9 г/дл (возможно переливание)
• Уровень общего билирубина = < 1,5 х верхней границы нормы (ВГН) (за исключением пациентов с синдромом Жильбера, у которых общий билирубин должен быть < 3 х ВГН)
• Уровни аспартатаминотрансферазы (АСТ) и аланинаминотрансферазы (АЛТ) = < 2,5 х ВГН или уровни АСТ и АЛТ = < 5 х ВГН (для субъектов с документально подтвержденным метастазированием в печень)
• Клиренс креатинина >= 30 мл/мин по формуле Кокрофта-Голта
• Субъекты с активным вирусом гепатита В (Hep B) допускаются, если противовирусная терапия гепатита B проводилась в течение > 8 недель и вирусная нагрузка составляет < 100 МЕ/мл до первой дозы пробного лечения. Допускаются субъекты с нелеченным вирусом гепатита С (ВГС). Допускаются субъекты с вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), у которых количество CD4+ Т-клеток >= 350 клеток/мкл и нет в анамнезе оппортунистических инфекций, определяющих синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД) в течение последнего года.
• Готовность пройти обязательную биопсию перед лечением (если нет адекватного архивного образца опухоли, доступного для оценки PD-L1 IHC)
• Субъекты женского пола с нерепродуктивным потенциалом (т.е. в постменопаузе по анамнезу - отсутствие менструаций в течение >= 1 года; ИЛИ гистерэктомия в анамнезе; ИЛИ двусторонняя перевязка маточных труб в анамнезе; ИЛИ двусторонняя овариэктомия в анамнезе). Или женщины, способные к деторождению, должны иметь отрицательный результат теста на беременность в сыворотке или моче в течение 72 часов до первого введения исследуемого препарата.
• Субъекты мужского и женского пола, обладающие репродуктивным потенциалом, должны согласиться использовать высокоэффективные методы контроля рождаемости (например, имплантаты, инъекции, противозачаточные таблетки с двумя гормонами, внутриматочные спирали [ВМС], полное воздержание или стерилизация партнера и стерилизация женщины) и барьерный метод (например, презервативы, вагинальное кольцо, губка и т. д.) в период терапии и в течение 4 месяцев после последней дозы исследуемого препарата
• Способность понимать и готовность подписать форму информированного согласия
• Способность соблюдать график учебных визитов и другие требования протокола
• Должен быть в состоянии проглотить исследуемый препарат

Критерий исключения:

• Получение радиации = < 14 дней до зачисления на место выбранных целевых поражений
• Системная терапия рака = < 21 дня до включения в исследование
• Аутоиммунное заболевание, требующее активной терапии, определяемой кортикостероидами в дозе >= 10 мг перорального преднизолона или его эквивалента, или требующее длительной иммуносупрессивной терапии
• Применение кортикостероидов =< 14 дней до включения в исследование в дозе >= 10 мг перорального преднизолона или его эквивалента в день
• Получал терапию ингибиторами иммунных контрольных точек (анти-PD-1, анти-PD-L1 или направленная анти-CTLA4 терапия) в предыдущем клиническом исследовании.
• Ранее получал селинексор или другой ингибитор XPO1
• Любая активная желудочно-кишечная дисфункция, которая, по мнению исследователя, может препятствовать всасыванию исследуемого препарата.
• Беременные или кормящие женщины
• Любое условие, которое препятствует пониманию или предоставлению информированного согласия
• Любое состояние, включая дополнительные злокачественные новообразования, лабораторные аномалии или психическое заболевание, которое, по мнению исследователя, может помешать безопасности пациента или его соблюдению во время исследования.
• Тяжелая инфекция, которая, по мнению исследователя, может помешать безопасности пациента или соблюдению режима лечения в течение 4 недель до включения в исследование.