Selinexor e Pembrolizumab per il trattamento del carcinoma uroteliale localmente avanzato o metastatico non idoneo al cisplatino o refrattario al cisplatino

Criterio di inclusione:

• Carcinoma uroteliale localmente avanzato o metastatico confermato istologicamente
• Malattia misurabile in base ai criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST) versione (v) 1.1
• Non idoneo a ricevere chemioterapia a base di cisplatino a causa di disfunzione renale (definita come clearance della creatinina [CrCl] = < 60 mL/min), neuropatia periferica > grado 2 o ototossicità (definita come >= perdita dell'udito di grado 2); O riluttanza del paziente a ricevere cisplatino; O progredito con un regime chemioterapico a base di platino per malattia avanzata
• Può aver avuto in passato chemioterapia neoadiuvante o adiuvante a base di platino o terapia intravescicale
• >= 18 anni
• Punteggio del performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) pari a 0, 1 o 2
• Aspettativa di vita >= 3 mesi
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) >= 1,5 × 10^9/L
• Conta piastrinica >= 100 × 10^9/L
• Emoglobina >= 9 g/dL (potrebbe essere stata trasfusa)
• Livello di bilirubina totale = < 1,5 x il limite superiore della norma (ULN) (ad eccezione dei pazienti con sindrome di Gilbert che devono avere una bilirubina totale < 3 x ULN)
• Livelli di aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) = < 2,5 x ULN, o livelli di AST e ALT = < 5 x ULN (per soggetti con malattia metastatica documentata al fegato)
• Clearance della creatinina >= 30 ml/min secondo la formula di Cockcroft-Gault
• I soggetti con virus dell'epatite B attivo (Hep B) sono ammessi se la terapia antivirale per l'epatite B è stata somministrata per > 8 settimane e la carica virale è < 100 UI/mL prima della prima dose del trattamento di prova. Sono ammessi soggetti con virus dell'epatite C (HCV) non trattato. Sono ammessi soggetti con virus dell'immunodeficienza umana (HIV) che hanno una conta delle cellule T CD4+ >= 350 cellule/uL e nessuna storia di infezioni opportunistiche che definiscono la sindrome da immunodeficienza acquisita (AIDS) nell'ultimo anno
• Disponibilità a sottoporsi a biopsia pre-trattamento obbligatoria (a meno che non sia disponibile un campione di tumore d'archivio adeguato per la valutazione IHC PD-L1)
• Soggetti di sesso femminile con potenziale non riproduttivo (ovvero post-menopausa per anamnesi - assenza di mestruazioni da >= 1 anno; O anamnesi di isterectomia; O anamnesi di legatura delle tube bilaterale; O anamnesi di ovariectomia bilaterale). Oppure, i soggetti di sesso femminile in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero o urina negativo entro 72 ore prima della prima somministrazione del farmaco in studio
• I soggetti di sesso maschile e femminile in età fertile devono accettare di utilizzare un metodo di controllo delle nascite altamente efficace (ad esempio, impianti, iniettabili, pillole anticoncezionali con due ormoni, dispositivi intrauterini [IUD], completa astinenza o partner sterilizzato e sterilizzazione femminile) e un metodo di barriera (ad es. preservativi, anello vaginale, spugna, ecc.) durante il periodo di terapia e per 4 mesi dopo l'ultima dose del farmaco oggetto dello studio
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un modulo di consenso informato
• Capacità di aderire al programma delle visite di studio e ad altri requisiti del protocollo
• Deve essere in grado di ingoiare il farmaco oggetto dello studio

Criteri di esclusione:

• Ricezione di radiazioni = < 14 giorni prima dell'arruolamento nel sito delle lesioni target selezionate
• Terapia sistemica per il cancro = <21 giorni prima dell'arruolamento
• Malattia autoimmune che richiede una terapia attiva come definita da corticosteroidi a una dose >= 10 mg di prednisone orale o equivalente o che richiede una terapia immunosoppressiva cronica
• Uso di corticosteroidi = < 14 giorni prima dell'arruolamento a una dose di >= 10 mg di prednisone orale o equivalente al giorno
• Ha ricevuto una terapia con inibitori del checkpoint immunitario (terapia diretta anti-PD-1, anti-PD-L1 o anti-CTLA4) in uno studio clinico precedente
• Ha ricevuto in precedenza selinexor o un altro inibitore di XPO1
• Qualsiasi disfunzione gastrointestinale attiva che potrebbe interferire con l'assorbimento del trattamento in studio secondo l'opinione dello sperimentatore
• Donne in gravidanza o in allattamento
• Qualsiasi condizione che vieterebbe la comprensione o la prestazione del consenso informato
• Qualsiasi condizione che includa tumori maligni aggiuntivi, anomalie di laboratorio o malattie psichiatriche che, secondo l'opinione dello sperimentatore, interferirebbero con la sicurezza o la compliance del paziente durante il processo
• Infezione grave che, secondo l'opinione dello sperimentatore, interferirebbe con la sicurezza del paziente o la compliance al processo entro 4 settimane prima dell'arruolamento