Untersuchung der Arrhythmiebelastung bei kardialer Amyloidose mit implantierbaren Loop-Rekordern (EXCALIBUR)

Der plötzliche Herztod (SCD) tritt bei bis zu 1/3 der Patienten mit AL-Amyloidose innerhalb der ersten 90 Tage auf, aber es wurden widersprüchliche Ergebnisse über den Mechanismus berichtet. Es wird angenommen, dass elektromechanische Dissoziation (EMD) für etwa 6-7 Fälle verantwortlich ist, was Zweifel an einer Rolle für implantierbare Kardioverter-Defibrillatoren (ICDs) unterstreicht. Allerdings gibt es Studien, die in 27 % bis 32 % der Fälle angemessene und wirksame ICD-Therapien beschrieben haben, ähnlich der Primärprävention bei anderen Erkrankungen. Die Beweiskraft all dieser Studien ist ziemlich schwach (klein, monozentrisch, retrospektiv, nicht mit dem Mechanismus verbunden), aber dies macht die ICD-Implantation möglicherweise wichtiger als bei anderen Erkrankungen. In einer Studie mit kleinen Patientenzahlen wurde auch gezeigt, dass das präterminale Ereignis häufig eine Bradykardie ist, die für eine Schrittmachertherapie geeignet sein kann. Derzeit sind die verfügbaren Informationen zur Arrhythmielast bei kardialer Amyloidose begrenzt, und weitere Daten sind entscheidend, um die Patientenauswahl für die Gerätetherapie besser zu steuern.

Während die Belastung durch Arrhythmie und plötzlichen Herztod beträchtlich zu sein scheint, gibt es nur eine begrenzte Charakterisierung der Inzidenz und der prädiktiven Faktoren für eine behandlungsbedürftige Arrhythmie. Die Herzbeteiligung ist der Haupttreiber für das Ergebnis bei kardialer Amyloidose. Amyloidose ist ein Kontinuum von kleinen fokalen Amyloidablagerungen bis hin zu einer ausgedehnten diffusen myokardialen Infiltration. Die dynamische und fortschreitende Natur der Amyloidablagerung erzeugt wahrscheinlich ein arrhythmogenes Substrat, das sich mit der Zeit verändert. Beispielsweise könnten fleckige Amyloidablagerungen, die bei einer früheren Erkrankung auftreten, potenziell ein anatomisches Substrat darstellen, das einen Wiedereintritt ermöglicht und ventrikulären Tachyarrhythmien zugrunde liegt, während diffuse transmurale Amyloidablagerungen das Risiko eines AV-Blocks und von Bradyarrhythmien erhöhen können. Die Forscher glauben, dass die Amyloidablagerung mit einem erhöhten Risiko für tödliche Arrhythmien, einschließlich AV-Block, Bradyarrhythmien und ventrikulären Arrhythmien, verbunden sein wird. Es gibt keine aktuellen Kriterien oder Risikostratifizierungen für Arrhythmie, um die Geräteimplantation bei Patienten mit kardialer Amyloidose zu leiten. Es sind auch begrenzte Daten zu prädiktiven Krankheitsmerkmalen verfügbar, die Arrhythmie begünstigen

Die derzeitige Überwachung auf Arrhythmie umfasst routinemäßige 12-Kanal-EKG-Kontrollen bei jährlichen oder halbjährlichen Klinikbesuchen. Längere Überwachungszeiten (24- oder 72-Stunden-Holter-Überwachung oder implantierbare Loop-Recorder, ILR) werden nur bei klinischer Indikation durchgeführt. Andere kardiale Untersuchungen, die routinemäßig bei kardialer Amyloidose durchgeführt werden, umfassen die Echokardiographie und die kardiale Magnetresonanztomographie (CMR).

Die derzeitige Behandlung von Arrhythmie beschränkt sich auf die Antikoagulation gemäß dem CHADS2VASC-Score für Vorhofflimmern und das dauerhafte Einsetzen eines Schrittmachers bei Standardindikationen, einschließlich hochgradiger atrioventrikulärer Blockaden. Es sind nur begrenzte Daten verfügbar, um das Einsetzen von Defibrillatoren zu informieren, und dies wird derzeit von Fall zu Fall beurteilt.

Kardiale Biomarker können hilfreich sein, um den klinischen Verdacht auf Patienten mit kardialer Amyloidose und bekannter Plasmazelldyskrasie zu erwecken, und sollten weitere Untersuchungen mit Elektrokardiogramm (EKG) und Echokardiographie veranlassen. Die Kombination der kardialen Biomarker Serum N-terminales Prohormon des natriuretischen Peptids des Gehirns (NT-proBNP) und Troponin ist nützlich, um die Prognose zu stratifizieren und Behandlungsstrategien bei AL-Amyloidose zu steuern. Bei diesen Patienten neigt das EKG dazu, Niederspannungskomplexe mit häufigen Beobachtungen zu zeigen, darunter Repolarisationsanomalien, Pseudoinfarktmuster, linker anteriorer Hemiblock, ischämische oder unspezifische T-Wellen-Anomalien und Rhythmusstörungen wie Vorhofflimmern. Die Echokardiographie zeigt den kardialen Amyloid-Phänotyp mit dickwandigem Ventrikel, kleinem linksventrikulärem Kammervolumen, Klappenverdickung, Vorhofvergrößerung und Anzeichen erhöhter Füllungsdrücke bei restriktiver diastolischer Füllung.

CMR steht an der Spitze der Diagnose und Überwachung der kardialen Amyloidose. CMR nutzt seine intrinsische Fähigkeit zur Charakterisierung von Herzgewebe auf der Grundlage grundlegender MR-Eigenschaften (T1 und T2), und diese intrinsischen Eigenschaften können durch die Verabreichung von Gadolinium-basierten Kontrastmitteln verstärkt werden. CMR kann mit später Gadolinium-Verstärkung (LGE) das Kontinuum der kardialen Amyloidablagerung visuell darstellen und mit T1-Kartierung quantifizieren, was eine nichtinvasive Messung der kardialen Amyloidlast ermöglicht. Die Transmuralität von LGE, die Erhöhung des nativen T1 und der extrazellulären Volumenfraktion (ECV) korrelieren alle mit der Amyloidbelastung.

In einer 2015 veröffentlichten Studie des britischen National Amyloidosis Centre (NAC) wurden ILRs bei 20 aufeinanderfolgenden Patienten mit schwerer kardialer AL-Amyloidose eingesetzt. Die wichtigste Erkenntnis war, dass die terminale synkopale Phase vor dem Tod eine anfängliche kardiale Dekompensation zeigte, die mit einer ausgeprägten Bradykardie verbunden war, die normalerweise durch einen vollständigen Herzblock verursacht wurde, gefolgt von pulsloser elektrischer Aktivität. Diese Studie wurde jedoch an Patienten mit AL-Amyloidose im Endstadium durchgeführt, und Rhythmusstörungen im breiten Spektrum der Amyloidinfiltration wurden nie untersucht.

Derzeit ist die Vorhersage des Arrhythmie-Risikos trotz bestehender struktureller und funktioneller Bewertungsinstrumente begrenzt. ILR-Daten würden unschätzbare Informationen über die Belastung durch Arrhythmie liefern, die mit Informationen korreliert werden könnten, die aus den bestehenden strukturellen, biochemischen und funktionellen Bewertungen des Pflegestandards (SOC) wie, aber nicht beschränkt auf, T1-Kartierung und ECV aus CMR, Serum, gewonnen werden Biomarker und der Sechs-Minuten-Gehtest (6MWT). Diese Daten zusammen würden ein globales Bild der Arrhythmiebelastung und der beitragenden Risikofaktoren liefern; dies hat das Potenzial, unser Verständnis von Arrhythmie bei kardialer Amyloidose zu verändern.

Darüber hinaus haben Verbesserungen in der ILR-Technologie diese Geräte patientenfreundlicher gemacht. Neue ILRs erfordern keine chirurgische Implantation mehr, sondern können ambulant subkutan injiziert werden. Sie sind einfach zu bedienen, mit automatischer Aufzeichnung und Hochladen von Daten über alle 24 Stunden für bis zu 3 Jahre.

Ein ILR ist ein kleines injizierbares elektronisches Gerät (ungefähre Größe 45 x 7 x 4 mm, etwa ein Drittel der Größe einer AAA-Batterie), das unter die Haut in das subkutane Gewebe in der Brust eingeführt wird. Es wird routinemäßig zur kontinuierlichen Herzüberwachung für eine Reihe von Symptomen (Synkope, Präsynkope oder Palpitationen mit Verdacht auf kardialen Ursprung, Arrhythmie) im breiteren National Health Service (NHS) und im Royal Free Hospital (RFH) eingesetzt. Die erforderliche Inzision zum Einsetzen des Geräts beträgt weniger als 1 cm und kann von einem ausgebildeten medizinischen Fachpersonal (HCP) im ambulanten Bereich sicher eingeführt werden. Nach dem Einsetzen ist es sicher und gut verträglich. Eine Naht ist erforderlich, um die Wunde zu schließen.

Wie bei jedem solchen Verfahren besteht ein geringes Risiko für Blutungen und/oder Infektionen, die beide selten sind. Das Infektionsrisiko kann durch die Beibehaltung aseptischer Technik und einer sterilen Umgebung während des gesamten Verfahrens minimiert werden. Die Patienten bleiben nach dem Eingriff 1 Stunde lang in der Abteilung unter Beobachtung, und die Einstichstelle wird auf Blutungen und andere Anomalien überprüft, bevor der Patient die Klinik verlassen darf.

Die Patienten werden innerhalb von 7 bis 10 Tagen zur Entfernung der Naht und zur Untersuchung der Insertionsstelle zu ihrer Hausarztpraxis kommen (oder zur RFH zurückkehren, je nachdem, was sie bevorzugen). Das Gerät kann (gemäß SOC) entfernt werden, wenn die Batterie leer ist oder 3 Jahre nach dem Einsetzen, je nachdem, was zuerst eintritt. Das Gerät kann früher entfernt werden, wenn dies beispielsweise durch ein unerwünschtes Ereignis angezeigt wird. Je nach Wunsch des Patienten kann der ILR auch in situ belassen werden, nachdem der Patient die Teilnahme beendet hat oder wenn die Batterie leer ist.

ILRs werden in der Routinepraxis dort eingesetzt, wo sie für die kontinuierliche Herzüberwachung bei Patienten mit kardialer Amyloidose im späteren Stadium indiziert sind, werden jedoch derzeit nicht routinemäßig bei Patienten im Frühstadium der Erkrankung implantiert. Obwohl diese Studie die Implantation von ILRs zu einem früheren Zeitpunkt im Krankheitsverlauf als üblich beinhalten wird, ist davon auszugehen, dass dies kein zusätzliches Risiko für die Patienten darstellt. Daher wäre die Risikokategorisierung für diese Studie Typ A: Vergleichbar mit dem Risiko einer medizinischen Standardversorgung für diese spezielle Patientengruppe. Darüber hinaus besteht der potenzielle Nutzen einer frühzeitigen Intervention zur Behandlung von Arrhythmien, die für einige Patienten lebensverändernd und möglicherweise sogar lebensrettend sein könnten.