Onderzoek naar aritmiebelasting bij cardiale amyloïdose met behulp van implanteerbare lusrecorders (EXCALIBUR)

Plotselinge hartdood (SCD) treedt op bij tot 1/3 van de patiënten met AL-amyloïdose binnen de eerste 90 dagen, maar er zijn tegenstrijdige bevindingen gerapporteerd over het mechanisme. Aangenomen wordt dat elektromechanische dissociatie (EMD) verantwoordelijk is voor ongeveer 6-7 gevallen, wat de twijfels over een rol voor implanteerbare cardioverter-defibrillatoren (ICD's) onderstreept. Er zijn echter onderzoeken die geschikte en effectieve ICD-therapieën hebben beschreven in 27% tot 32% van de gevallen, vergelijkbaar met primaire preventie bij andere aandoeningen. De bewijskracht in al deze onderzoeken is vrij zwak (klein, single-center, retrospectief, niet gekoppeld aan mechanisme), maar dit maakt ICD-implantatie mogelijk belangrijker dan bij andere aandoeningen. In een onderzoek met kleine patiëntenaantallen is ook aangetoond dat de preterminale gebeurtenis vaak bradycardie is, die vatbaar kan zijn voor pacemakertherapie. Op dit moment is de beschikbare informatie over aritmiebelasting bij cardiale amyloïdose beperkt, en verdere gegevens zijn cruciaal om de selectie van patiënten voor apparaattherapie beter te begeleiden.

Hoewel de last van aritmie en plotselinge hartdood aanzienlijk lijkt, is er beperkte karakterisering van de incidentie en voorspellende factoren voor aritmie die behandeling vereist. Betrokkenheid van het hart is de belangrijkste oorzaak van de uitkomst bij cardiale amyloïdose. Amyloïdose is een continuüm van kleine focale amyloïde-afzettingen tot uitgebreide diffuse myocardiale infiltratie. De dynamische en progressieve aard van amyloïde-afzetting zal waarschijnlijk een aritmogeen substraat creëren dat in de loop van de tijd verandert. Fragmentarische amyloïde-afzettingen die bij een eerdere ziekte voorkomen, kunnen bijvoorbeeld mogelijk een anatomisch substraat vormen dat re-entry mogelijk maakt en ten grondslag liggen aan ventriculaire tachyaritmieën, terwijl diffuse transmurale amyloïde-afzetting het risico op AV-blok en bradyaritmieën kan verhogen. De onderzoekers zijn van mening dat afzetting van amyloïde gepaard gaat met een verhoogd risico op fatale aritmieën, waaronder AV-blok, bradyaritmieën en ventriculaire aritmieën. Er zijn momenteel geen criteria of risicostratificatie voor aritmie beschikbaar om de implantatie van het apparaat bij patiënten met cardiale amyloïdose te begeleiden. Er zijn ook beperkte gegevens beschikbaar over voorspellende ziektekenmerken die aritmie bevorderen

De huidige monitoring van aritmie omvat routinematige 12-afleidingen ECG-controles bij jaarlijkse of halfjaarlijkse kliniekbezoeken. Langere bewakingsduren (24- of 72-uurs Holter-bewaking of implanteerbare lusrecorders, ILR) worden alleen uitgevoerd wanneer dit klinisch geïndiceerd is. Andere cardiale onderzoeken die routinematig worden uitgevoerd bij cardiale amyloïdose omvatten echocardiografie en cardiale magnetische resonantie (CMR) beeldvorming.

De huidige behandeling van aritmie is beperkt tot antistolling volgens de CHADS2VASC-score voor atriumfibrilleren en permanente plaatsing van een pacemaker voor standaardindicaties, waaronder hoge mate atrioventriculaire blokkades. Er zijn beperkte gegevens beschikbaar om het inbrengen van defibrillatoren te informeren, en dit wordt momenteel per geval beoordeeld.

Cardiale biomarkers kunnen nuttig zijn bij het verhogen van de klinische verdenking van cardiale amyloïdosepatiënten met bekende plasmaceldyscrasie en zouden aanleiding moeten zijn voor verder onderzoek met elektrocardiogram (ECG) en echocardiografie. De combinatie van cardiale biomarkers serum N-terminaal prohormoon van hersennatriuretisch peptide (NT-proBNP) en troponine is nuttig om de prognose te stratificeren en behandelstrategieën bij AL-amyloïdose te begeleiden. Bij deze patiënten vertoont het ECG vaak laagspanningscomplexen met veelvoorkomende observaties, waaronder repolarisatie-afwijkingen, pseudo-infarctpatronen, linker voorste hemiblok, ischemische of niet-specifieke T-golfafwijkingen en ritmestoornissen zoals atriumfibrilleren. Echocardiografie toont aan dat het cardiale amyloïde fenotype een dikwandige ventrikel, klein linkerventrikelkamervolume, klepverdikking, atriale vergroting en tekenen van verhoogde vuldruk met een restrictieve diastolische vulling is.

CMR loopt voorop bij de diagnose en monitoring van cardiale amyloïdose. CMR gebruikt zijn intrinsieke capaciteit om hartweefsel te karakteriseren op basis van fundamentele MR-eigenschappen (T1 en T2), en deze intrinsieke eigenschappen kunnen worden versterkt door toediening van op gadolinium gebaseerde contrastmiddelen. CMR kan visueel weergeven, met late gadoliniumverbetering (LGE), en kwantificeren, met T1-mapping, het continuüm van amyloïdeafzetting in het hart, waardoor een niet-invasieve meting van cardiale amyloïdebelasting mogelijk wordt. Transmuraliteit van LGE, verhoging van native T1 en extracellulaire volumefractie (ECV) correleren allemaal met amyloïdebelasting.

In een studie van het UK National Amyloidosis Centre (NAC), gepubliceerd in 2015, werden ILR's ingebracht bij 20 opeenvolgende patiënten met ernstige cardiale AL-amyloïdose. De belangrijkste bevinding was dat de terminale syncopale fase voorafgaand aan de dood aantoonde dat initiële cardiale decompensatie gepaard ging met duidelijke bradycardie, meestal veroorzaakt door een volledig hartblok, vervolgens gevolgd door pulsloze elektrische activiteit. Maar deze studie werd uitgevoerd bij patiënten met AL-amyloïdose in het eindstadium en ritmestoornissen in het brede spectrum van amyloïde-infiltratie zijn nooit onderzocht.

Momenteel is de voorspelling van het risico op aritmie beperkt, ondanks bestaande instrumenten voor structurele en functionele beoordeling. ILR-gegevens zouden waardevolle informatie opleveren over de belasting van aritmie, die kan worden gecorreleerd met informatie verkregen uit de bestaande standaard-van-zorg (SOC) structurele, biochemische en functionele beoordelingen zoals, maar niet beperkt tot, T1-mapping en ECV van CMR, serum biomarkers en de zes minuten looptest (6MWT). Deze gegevens samen zouden een globaal beeld geven van de aritmiebelasting en de bijdragende risicofactoren; dit heeft het potentieel om ons begrip van aritmie bij cardiale amyloïdose te transformeren.

Bovendien hebben verbeteringen in de ILR-technologie deze apparaten patiëntvriendelijker gemaakt. Nieuwe ILR's hoeven niet langer chirurgisch te worden geïmplanteerd, maar kunnen poliklinisch subcutaan worden geïnjecteerd. Ze zijn eenvoudig te gebruiken, met automatische registratie en upload van gegevens gedurende elke periode van 24 uur gedurende maximaal 3 jaar.

Een ILR is een klein injecteerbaar elektronisch apparaat (ongeveer 45 x 7 x 4 mm, ongeveer een derde van de grootte van een AAA-batterij), dat onder de huid wordt ingebracht in het onderhuidse weefsel in de borst. Het wordt routinematig gebruikt voor continue hartbewaking voor een reeks symptomen (syncope, pre-syncope of hartkloppingen met vermoedelijke cardiale oorsprong, aritmie) in de bredere National Health Service (NHS) en in het Royal Free Hospital (RFH). De vereiste incisie voor het inbrengen van het apparaat is minder dan 1 cm en het kan veilig worden ingebracht door een getrainde beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg (HCP) in de poliklinische setting. Eenmaal ingebracht is het veilig en wordt het goed verdragen. Er is één hechting nodig om de wond te sluiten.

Zoals bij elke dergelijke procedure is er een klein risico op bloedingen en/of infecties, die beide zeldzaam zijn. Het risico op infectie kan worden geminimaliseerd door tijdens de procedure een aseptische techniek en een steriele omgeving te handhaven. Patiënten blijven 1 uur na de ingreep op de afdeling ter observatie en de inbrengplaats wordt gecontroleerd op bloedingen en andere afwijkingen voordat de patiënt mag vertrekken.

Patiënten gaan binnen 7 tot 10 dagen naar hun huisartsenpraktijk (of komen terug naar de RFH, afhankelijk van wat hun voorkeur heeft) voor het verwijderen van de hechting en voor onderzoek van de inbrengplaats. Het apparaat mag worden verwijderd (volgens SOC) wanneer de batterij leeg is of 3 jaar na plaatsing, afhankelijk van wat zich het eerst voordoet. Het hulpmiddel mag eerder worden verwijderd als dit bijvoorbeeld blijkt uit een ongewenst voorval. De ILR kan ook in situ blijven als de patiënt klaar is met deelname of als de batterij leeg is, afhankelijk van de voorkeur van de patiënt.

ILR's worden in de routinepraktijk gebruikt waar geïndiceerd voor continue hartbewaking bij patiënten met cardiale amyloïdose in een later stadium, maar worden momenteel niet routinematig geïmplanteerd bij patiënten met een ziekte in een vroeg stadium. Hoewel bij deze studie ILR's eerder dan gebruikelijk in het ziekteproces worden geïmplanteerd, wordt niet verwacht dat dit een extra risico voor patiënten oplevert. Daarom zou de risico-indeling voor dit onderzoek Type A zijn: vergelijkbaar met het risico van standaard medische zorg voor deze specifieke patiëntengroep. Bovendien is er het potentiële voordeel van vroege interventie om aritmieën te behandelen, die voor sommige patiënten levensveranderend en mogelijk zelfs levensreddend kunnen zijn.