Esplorazione del carico aritmico nell'amiloidosi cardiaca utilizzando registratori di loop impiantabili (EXCALIBUR)

La morte cardiaca improvvisa (SCD) si verifica fino a 1/3 dei pazienti con amiloidosi AL entro i primi 90 giorni, ma sono stati riportati risultati contrastanti sul meccanismo. Si ritiene che la dissociazione elettromeccanica (EMD) sia responsabile di circa 6-7 casi, sottolineando i dubbi sul ruolo dei defibrillatori cardioverter impiantabili (ICD). Tuttavia, ci sono studi che hanno descritto terapie ICD appropriate ed efficaci nel 27-32% dei casi, simili alla prevenzione primaria in altri disturbi. La forza dell'evidenza in tutti questi studi è piuttosto debole (piccola, unicentrica, retrospettiva, non legata al meccanismo), ma questo potenzialmente rende l'impianto di ICD più importante che in altre condizioni. È stato anche dimostrato in uno studio con un piccolo numero di pazienti che l'evento pre-terminale è spesso la bradicardia, che può essere suscettibile di terapia con pacemaker. Al momento, le informazioni disponibili sul carico aritmico nell'amiloidosi cardiaca sono limitate e ulteriori dati sono fondamentali per guidare meglio la selezione dei pazienti per la terapia con dispositivo.

Mentre il peso dell'aritmia e della morte cardiaca improvvisa appare considerevole, vi è una caratterizzazione limitata dell'incidenza e dei fattori predittivi per l'aritmia che richiede un trattamento. Il coinvolgimento cardiaco è il principale fattore di esito nell'amiloidosi cardiaca. L'amiloidosi è un continuum che va dai piccoli depositi focali di amiloide all'estesa infiltrazione miocardica diffusa. È probabile che la natura dinamica e progressiva della deposizione di amiloide crei un substrato aritmogeno che si altera nel tempo. Ad esempio, i depositi irregolari di amiloide che si verificano nella malattia precedente potrebbero potenzialmente fornire un substrato anatomico che consente il rientro e sono alla base delle tachiaritmie ventricolari, mentre la deposizione transmurale diffusa di amiloide può aumentare il rischio di blocco AV e bradiaritmie. I ricercatori ritengono che la deposizione di amiloide sarà associata ad un aumentato rischio di aritmie fatali, tra cui blocco AV, bradiaritmie e aritmie ventricolari. Non sono attualmente disponibili criteri o stratificazione del rischio di aritmia per guidare l'impianto del dispositivo nei pazienti con amiloidosi cardiaca. Sono inoltre disponibili dati limitati sulle caratteristiche predittive della malattia che promuovono l'aritmia

L'attuale monitoraggio dell'aritmia comporta controlli di routine dell'ECG a 12 derivazioni durante le visite cliniche annuali o semestrali. Le durate più lunghe del monitoraggio (monitoraggio Holter di 24 o 72 ore o registratori di loop impiantabili, ILR) sono intraprese solo quando clinicamente indicato. Altre indagini cardiache che vengono eseguite di routine nell'amiloidosi cardiaca includono l'ecocardiografia e la risonanza magnetica cardiaca (CMR).

L'attuale gestione dell'aritmia è limitata all'anticoagulazione secondo il punteggio CHADS2VASC per la fibrillazione atriale e all'inserimento permanente di pacemaker per indicazioni standard, inclusi blocchi atrioventricolari di grado elevato. I dati disponibili per informare sull'inserimento dei defibrillatori sono limitati e attualmente vengono valutati caso per caso.

I biomarcatori cardiaci possono essere utili per sollevare il sospetto clinico di pazienti con amiloidosi cardiaca con discrasia plasmacellulare nota e dovrebbero richiedere ulteriori indagini con elettrocardiogramma (ECG) ed ecocardiografia. La combinazione di biomarcatori cardiaci sierici proormone N-terminale del peptide natriuretico cerebrale (NT-proBNP) e troponina è utile per stratificare la prognosi e guidare le strategie di trattamento nell'amiloidosi AL. In questi pazienti, l'ECG tende a mostrare complessi a basso voltaggio con osservazioni comuni tra cui anomalie della ripolarizzazione, modelli di pseudo-infarto, emiblocco anteriore sinistro, anomalie dell'onda T ischemica o non specifica e disturbi del ritmo come la fibrillazione atriale. L'ecocardiografia mostra che il fenotipo dell'amiloide cardiaco è un ventricolo con pareti spesse, piccolo volume della camera ventricolare sinistra, ispessimento della valvola, dilatazione atriale e segni di elevate pressioni di riempimento con un riempimento diastolico restrittivo.

La CMR è in prima linea nella diagnosi e nel monitoraggio dell'amiloidosi cardiaca. CMR utilizza la sua capacità intrinseca di caratterizzare il tessuto cardiaco sulla base delle proprietà MR fondamentali (T1 e T2), e queste proprietà intrinseche possono essere rafforzate dalla somministrazione di agenti di contrasto a base di gadolinio. La CMR può rappresentare visivamente, con l'enhancement tardivo del gadolinio (LGE), e quantificare, con la mappatura T1, il continuum della deposizione di amiloide cardiaca consentendo la misurazione non invasiva del carico di amiloide cardiaca. La transmuralità di LGE, l'elevazione del T1 nativo e la frazione di volume extracellulare (ECV) sono tutti correlati al carico di amiloide.

In uno studio del National Amyloidosis Centre (NAC) del Regno Unito pubblicato nel 2015, gli ILR sono stati inseriti in 20 pazienti consecutivi con amiloidosi AL cardiaca grave. La scoperta più importante è stata che la fase sincopale terminale prima della morte ha rivelato che lo scompenso cardiaco iniziale era associato a marcata bradicardia solitamente causata da un blocco cardiaco completo, successivamente seguito da attività elettrica senza polso. Ma questo studio è stato condotto su pazienti con amiloidosi AL allo stadio terminale e i disturbi del ritmo nell'ampio spettro dell'infiltrazione di amiloide non sono mai stati studiati.

Attualmente, la previsione del rischio di aritmia è limitata nonostante gli strumenti di valutazione strutturale e funzionale esistenti. I dati ILR fornirebbero informazioni inestimabili sul carico di aritmie, che possono essere correlate con le informazioni ottenute dalle valutazioni strutturali, biochimiche e funzionali standard di cura (SOC) esistenti come, ma non limitate a, mappatura T1 ed ECV da CMR, siero biomarcatori e il test del cammino di sei minuti (6MWT). Questi dati insieme fornirebbero un quadro globale del carico di aritmia e dei fattori di rischio che contribuiscono; questo ha il potenziale per trasformare la nostra comprensione dell'aritmia nell'amiloidosi cardiaca.

Inoltre, i miglioramenti nella tecnologia ILR hanno reso questi dispositivi più a misura di paziente. I nuovi ILR non richiedono più l'impianto chirurgico ma possono essere iniettati per via sottocutanea in regime ambulatoriale. Sono semplici da usare, con registrazione e caricamento automatici dei dati in ogni periodo di 24 ore per un massimo di 3 anni.

Un ILR è un piccolo dispositivo elettronico iniettabile (dimensioni approssimative 45 x 7 x 4 mm, circa un terzo delle dimensioni di una batteria AAA), che viene inserito sotto la pelle all'interno del tessuto sottocutaneo nel torace. Viene abitualmente utilizzato per il monitoraggio cardiaco continuo per una serie di sintomi (sincope, pre-sincope o palpitazioni di sospetta origine cardiaca, aritmia) nel più ampio Servizio Sanitario Nazionale (NHS) e presso il Royal Free Hospital (RFH). L'incisione richiesta per l'inserimento del dispositivo è inferiore a 1 cm e può essere inserita in modo sicuro da un operatore sanitario qualificato (HCP) in ambito ambulatoriale. È sicuro e ben tollerato una volta inserito. È necessaria una sutura per chiudere la ferita.

Come con qualsiasi procedura di questo tipo, esiste un piccolo rischio di sanguinamento e/o infezione, entrambi rari. Il rischio di infezione può essere ridotto al minimo mantenendo una tecnica asettica e un ambiente sterile durante tutta la procedura. I pazienti rimarranno nel reparto sotto osservazione per 1 ora dopo la procedura e il sito di inserimento verrà controllato per sanguinamento e qualsiasi altra anomalia prima che il paziente possa andarsene.

I pazienti si presenteranno all'intervento del medico di base (o torneranno all'RFH, a seconda di quale sia la loro preferenza) entro 7-10 giorni per la rimozione della sutura e per l'esame del sito di inserimento. Il dispositivo può essere rimosso (come da SOC) quando la batteria si esaurisce o 3 anni dopo l'inserimento, a seconda dell'evento che si è verificato per primo. Il dispositivo può essere rimosso prima se indicato, ad esempio, da un evento avverso. L'ILR può anche essere lasciato in situ una volta che il paziente ha completato la partecipazione o quando la batteria si esaurisce, in base alle preferenze del paziente.

Gli ILR sono utilizzati nella pratica di routine dove indicato per il monitoraggio cardiaco continuo in pazienti con amiloidosi cardiaca in stadio avanzato, ma non sono attualmente impiantati di routine in pazienti con malattia in stadio iniziale. Sebbene questo studio comporterà l'impianto di ILR in una fase precoce del processo patologico rispetto al solito, non si prevede che ciò presenti alcun rischio aggiuntivo per i pazienti. Pertanto la classificazione del rischio per questo studio sarebbe di tipo A: paragonabile al rischio di cure mediche standard per questo particolare gruppo di pazienti. Inoltre, esiste il potenziale vantaggio di un intervento precoce per il trattamento delle aritmie, che potrebbe cambiare la vita e forse anche salvare la vita per alcuni pazienti.