Randomisierte Studie zur verlängerten Behandlung mit Firibastat bei behandlungsresistenter Hypertonie (REFRESH) (REFRESH)

Einschlusskriterien:

• In der Lage zu verstehen und bereit, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben, und in der Lage, die Studienverfahren und -beschränkungen einzuhalten.
• Erwachsene Männer und Frauen (beim Screening).

• Diagnose einer primären HTN für mindestens 6 Monate vor dem Screening und:

  • Derzeit mit 2 blutdrucksenkenden Medikamentenklassen behandelt (schwierig zu behandelnde Patienten) oder derzeit mit mindestens 3 blutdrucksenkenden Medikamentenklassen behandelt, einschließlich eines Diuretikums (behandlungsresistente Patienten), bei den MTDs dieser Medikamente (d. h. der Patient kann es vertragen die aktuelle Dosis jedes Medikaments, aber höhere Dosen haben Nebenwirkungen verursacht oder können diese verschlimmern), ohne Änderung ihres blutdrucksenkenden Regimes (Arzneimittel, Dosis oder Zeitplan) für mindestens 6 Wochen und mit einer Medikamentenadhärenz von ≥80 % während des Run-in Zeitraum.
  • einen systolischen AOBP zwischen 140 mmHg und 179 mmHg (einschließlich) beim Screening haben, während sie ihre aktuellen chronischen blutdrucksenkenden Behandlungen erhalten.
  • Eine erfolgreiche ABPM-Messung mit einem mittleren systolischen Tages-ABP > 135 mmHg nach der Einlaufphase während ihrer aktuellen chronischen blutdrucksenkenden Behandlung haben. Ein ABPM ist erfolgreich, wenn mindestens 21 Tagesmessungen und 6 Nachtmessungen erfolgreich aufgezeichnet wurden.
• Frauen im gebärfähigen Alter und nicht chirurgisch sterile männliche Probanden, die sexuell aktiv sind, müssen zustimmen, ab dem Zeitpunkt der Einverständniserklärung bis 30 Tage nach der Einnahme eine zugelassene hochwirksame Form der Empfängnisverhütung anzuwenden. Zugelassene Formen der Empfängnisverhütung umfassen hormonelle Intrauterinpessaren, hormonelle Kontrazeptiva (Pille zur oralen Empfängnisverhütung, Depo, Pflaster oder Injektion) zusammen mit ergänzenden Barrieremethoden wie Kondomen oder Diaphragmen mit spermizidem Gel oder Schaum.
• Frauen im gebärfähigen Alter müssen beim Screening ein negatives Serum-Schwangerschaftstestergebnis und beim Einschlussbesuch (Besuch 2B, Tag 1) ein negatives Urin-Schwangerschaftstestergebnis haben

Ausschlusskriterien:

• Zielbevölkerung:

Patienten mit unkontrollierter primärer HTN, obwohl sie mit mindestens 2 Klassen von blutdrucksenkenden Therapien zu den MTDs behandelt wurden (schwierig zu behandelnde oder behandlungsresistente Patienten).

Einschlusskriterien:

Probanden, die alle der folgenden Kriterien erfüllen, sind zur Teilnahme an der Studie berechtigt:

1. In der Lage zu verstehen und bereit, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben, und in der Lage, die Studienverfahren und -beschränkungen einzuhalten.
2. Erwachsene Männer und Frauen (beim Screening).

3. Diagnose einer primären HTN für mindestens 6 Monate vor dem Screening und:

   • Derzeit mit 2 blutdrucksenkenden Medikamentenklassen behandelt (schwierig zu behandelnde Patienten) oder derzeit mit mindestens 3 blutdrucksenkenden Medikamentenklassen behandelt, einschließlich eines Diuretikums (behandlungsresistente Patienten), bei den MTDs dieser Medikamente (d. h. der Patient kann es vertragen die aktuelle Dosis jedes Medikaments, aber höhere Dosen haben Nebenwirkungen verursacht oder können diese verschlimmern), ohne Änderung ihres blutdrucksenkenden Regimes (Arzneimittel, Dosis oder Zeitplan) für mindestens 6 Wochen und mit einer Medikamentenadhärenz von ≥80 % während des Run-in Zeitraum.
   • einen systolischen AOBP zwischen 140 mmHg und 179 mmHg (einschließlich) beim Screening haben, während sie ihre aktuellen chronischen blutdrucksenkenden Behandlungen erhalten.
   • Eine erfolgreiche ABPM-Messung mit einem mittleren systolischen Tages-ABP > 135 mmHg nach der Einlaufphase während ihrer aktuellen chronischen blutdrucksenkenden Behandlung haben. Ein ABPM ist erfolgreich, wenn mindestens 21 Tagesmessungen und 6 Nachtmessungen erfolgreich aufgezeichnet wurden.
4. Frauen im gebärfähigen Alter und nicht chirurgisch sterile männliche Probanden, die sexuell aktiv sind, müssen zustimmen, ab dem Zeitpunkt der Einverständniserklärung bis 30 Tage nach der Einnahme eine zugelassene hochwirksame Form der Empfängnisverhütung anzuwenden. Zugelassene Formen der Empfängnisverhütung umfassen hormonelle Intrauterinpessaren, hormonelle Kontrazeptiva (Pille zur oralen Empfängnisverhütung, Depo, Pflaster oder Injektion) zusammen mit ergänzenden Barrieremethoden wie Kondomen oder Diaphragmen mit spermizidem Gel oder Schaum.
5. Frauen im gebärfähigen Alter müssen beim Screening ein negatives Serum-Schwangerschaftstestergebnis und beim Einschlussbesuch (Besuch 2B, Tag 1) ein negatives Urin-Schwangerschaftstestergebnis haben.

Ausschlusskriterien:

Probanden, die eines der folgenden Kriterien erfüllen, werden von der Teilnahme an der Studie ausgeschlossen:

1. Bekannte oder vermutete sekundäre HTN (z. B. Hyperaldosteronismus, renovaskuläre HTN, Phäochromozytom, Morbus Cushing).
2. Systolischer AOBP ≥ 180 mmHg oder DBP ≥ 110 mmHg beim Screening- oder Einschlussbesuch (Besuch 2B, Tag 1) und bestätigt durch eine zweite Messung innerhalb von 30 Minuten bis 1 Stunde.
3. Bekannte hypertensive Retinopathie (Keith-Wagener Grad 3 oder Grad 4) und/oder hypertensive Enzephalopathie.
4. Oberarmumfang, der außerhalb der Grenzen der von der Studie bereitgestellten Blutdruckmanschette liegt, die entweder mit dem ABPM- und/oder AOBP-Messgerät verbunden ist.
5. Vorgeschichte eines spontanen oder medikamenteninduzierten Angioödems.
6. Vorgeschichte einer arzneimittelbedingten Allergie oder Überempfindlichkeit gegen Bestandteile des IP (Firibastat [QGC001] oder Placebo).
7. Bekannte schwere Aortenstenose (symptomatisch oder asymptomatisch mit klappenindizierter Oberfläche <0,5 cm²/m²).
8. Patienten mit schwerer symptomatischer Herzinsuffizienz (New York Heart Association [NYHA] Klasse III oder Klasse IV).
9. Anamnestisches akutes Koronarsyndrom (Myokardinfarkt ohne ST-Hebung [MI], ST-Hebungsinfarkt und instabile Angina pectoris), Schlaganfall oder transitorische ischämische Attacke innerhalb von 6 Monaten vor Besuch 2A, Tag 0.
10. Bekannte Geschichte des Malabsorptionssyndroms oder Magen-Darm-Operation, einschließlich bariatrischer Eingriffe, die eine chronische Malabsorption induzieren, innerhalb von 2 Jahren nach dem Screening.
11. Behandlung mit Anti-Adipositas-Medikamenten oder -Verfahren 3 Monate vor dem Screening (dh Operation, aggressive Diät usw.), die zu einem instabilen Körpergewicht führen.
12. Frauen, die während des Studienzeitraums stillen, schwanger sind oder eine Schwangerschaft planen.
13. Krankengeschichte von Krebs (außer Basalzellkarzinom) und / oder Behandlung von Krebs innerhalb der letzten 3 Jahre.
14. Schichtarbeiter, die tagsüber regelmäßig schlafen und/oder deren Arbeitszeit Mitternacht einschließt.
15. Patienten mit mäßiger bis schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh A, B oder C); Alanin-Aminotransferase (ALT), Aspartat-Aminotransferase (AST) oder alkalische Phosphatase (ALP) > 3 × obere Grenze des Normalwerts (ULN) oder Gesamtbilirubin ≥ 1,5 × ULN (außer sekundär zum Gilbert-Syndrom) oder direktes Bilirubin > ULN bei Probanden mit Gilbert-Syndrom beim Screening.
16. Geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) < 30 ml/min/1,73 m2, berechnet nach der Formel der Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI) (Levey AS, et al. 2009) beim Screening.
17. Anamnese jeglicher Bluterkrankung außer Sichelzellenanämie, die Hämolyse oder instabile rote Blutkörperchen verursacht (z. B. Malaria, Babesiose, hämolytische Anämie, Thalassämie, Sichelzellenanämie).
18. Probanden mit dokumentiertem DI.
19. Patienten mit Typ-1-Diabetes mellitus.

20. Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2, die:

    • schlecht kontrolliert sind, definiert als glykosyliertes Hämoglobin A1c (HbA1c) > 9 % beim Screening; ODER
    • Kurzwirksames Insulin einnehmen. Die Anwendung einer stabilen Dosis [≥ 12 Wochen vor dem Screening] der folgenden Medikamente (oder einer beliebigen Kombination der folgenden Medikamente) ist zulässig: Glucagon-ähnliches Peptid-1-Analog, Metformin, Sulfonylharnstoff, Dipeptidyl-Peptidase-4-Inhibitor und einzelnes Basalinsulin , Natriumglucose-Cotransporter 2 (SGLT2)-Inhibitoren und Pioglitazon.
21. Routinemäßige oder erwartete Behandlung mit einem systemischen Kortikosteroid. Die Anwendung von topischen, inhalativen, intraartikulären oder nasalen Kortikosteroiden ist erlaubt.
22. Klinischer Nachweis einer Schilddrüsenerkrankung, Schilddrüsenhormontherapie, die ≥ 4 Wochen vor dem Screening nicht stabil ist, oder ein Thyreoidea-stimulierender Hormonspiegel (TSH) < 0,75 × Untergrenze des Normalwerts oder > 1,5 × ULN beim Screening.
23. Vorgeschichte von Alkohol- oder Drogenmissbrauch (einschließlich Opioid-Übergebrauch / -Missbrauch) innerhalb der 3 Monate vor dem Screening, der die Studienteilnahme beeinträchtigen oder nach Ansicht des Prüfarztes zu einer verminderten Einhaltung der Studienverfahren oder der IP-Einnahme führen würde.
24. Teilnahme an einer anderen klinischen Studie mit einem Prüfpräparat innerhalb von 30 Tagen vor dem Screening oder geplante Teilnahme an einer anderen klinischen Studie innerhalb von 30 Tagen nach Absetzen von IP.
25. Jede andere Bedingung, die ein angemessenes Verständnis, die Zusammenarbeit und die Einhaltung der Studienverfahren ausschließt, oder jede Bedingung, die nach Einschätzung des Prüfarztes ein Risiko für die Sicherheit des Probanden darstellen könnte.
26. Probanden mit einer Lebenserwartung von weniger als 1 Jahr nach Ermessen des Prüfers.
27. Geschäftsunfähigkeit oder beschränkte Geschäftsfähigkeit.
28. Frühere Teilnahme an einer klinischen Studie mit Firibast (QGC001).
29. Probanden mit dokumentierten allergischen Reaktionen oder allergischen Erkrankungen in der Vorgeschichte, mit Ausnahme von dokumentierten saisonalen Allergien (gemäß Entscheidung des Prüfarztes).