Randomiserad studie av förlängd behandling med Firibastat vid behandlingsresistent hypertoni (REFRESH) (REFRESH)

Inklusionskriterier:

• Kunna förstå och vilja ge skriftligt informerat samtycke och kunna följa studieprocedurerna och begränsningarna.
• Vuxna män och kvinnor (vid Screening).

• Diagnos av primär HTN i minst 6 månader före screening och:

  • Behandlas för närvarande med två antihypertensiva klasser av läkemedel (svårbehandlade patienter), eller för närvarande behandlade med minst 3 antihypertensiva klasser av läkemedel inklusive ett diuretikum (behandlingsresistenta patienter), vid MTDs för dessa mediciner (dvs. patienten kan tolerera den aktuella dosen av varje läkemedel men högre doser har orsakat eller kan förvärra biverkningar), utan någon förändring av deras antihypertensiva regim (läkemedel, dos eller schema) under minst 6 veckor, och med medicinadherens ≥80 % under inkörningen Period.
  • Har en systolisk AOBP mellan 140 mmHg och 179 mmHg (inklusive) vid screening under sin nuvarande kroniska antihypertensiva behandling.
  • Ha en framgångsrik ABPM-mätning med ett genomsnittligt systoliskt dagtids-ABP >135 mmHg efter inkörningsperioden medan de är på sina nuvarande kroniska antihypertensiva behandlingar. En ABPM är framgångsrik om minst 21 avläsningar dagtid och 6 avläsningar nattetid har registrerats framgångsrikt.
• Kvinnor i fertil ålder och icke-kirurgiskt sterila manliga försökspersoner som är sexuellt aktiva måste gå med på att använda en godkänd mycket effektiv form av preventivmedel från tidpunkten för informerat samtycke till 30 dagar efter dosering. Godkända former av preventivmedel inkluderar hormonella intrauterina enheter, hormonella preventivmedel (orala p-piller, depo, plåster eller injicerbara) tillsammans med kompletterande barriärmetoder som kondomer eller diafragma med spermiedödande gel eller skum.
• Kvinnor i fertil ålder måste ha ett negativt serumgraviditetstestresultat vid screening och ett negativt uringraviditetstestresultat vid inklusionsbesöket (besök 2B, dag 1)

Exklusions kriterier:

• Målgrupp:

Patienter med okontrollerad primär HTN trots att de behandlats med minst 2 klasser av antihypertensiva terapier, vid MTD (svårbehandlade eller behandlingsresistenta patienter).

Inklusionskriterier:

Försökspersoner som uppfyller alla följande kriterier kommer att vara berättigade att delta i studien:

1. Kunna förstå och vilja ge skriftligt informerat samtycke och kunna följa studieprocedurerna och begränsningarna.
2. Vuxna män och kvinnor (vid Screening).

3. Diagnos av primär HTN i minst 6 månader före screening och:

   • Behandlas för närvarande med två antihypertensiva klasser av läkemedel (svårbehandlade patienter), eller för närvarande behandlade med minst 3 antihypertensiva klasser av läkemedel inklusive ett diuretikum (behandlingsresistenta patienter), vid MTDs för dessa mediciner (dvs. patienten kan tolerera den aktuella dosen av varje läkemedel men högre doser har orsakat eller kan förvärra biverkningar), utan någon förändring av deras antihypertensiva regim (läkemedel, dos eller schema) under minst 6 veckor, och med medicinadherens ≥80 % under inkörningen Period.
   • Har en systolisk AOBP mellan 140 mmHg och 179 mmHg (inklusive) vid screening under sin nuvarande kroniska antihypertensiva behandling.
   • Ha en framgångsrik ABPM-mätning med ett genomsnittligt systoliskt dagtids-ABP >135 mmHg efter inkörningsperioden medan de är på sina nuvarande kroniska antihypertensiva behandlingar. En ABPM är framgångsrik om minst 21 avläsningar dagtid och 6 avläsningar nattetid har registrerats framgångsrikt.
4. Kvinnor i fertil ålder och icke-kirurgiskt sterila manliga försökspersoner som är sexuellt aktiva måste gå med på att använda en godkänd mycket effektiv form av preventivmedel från tidpunkten för informerat samtycke till 30 dagar efter dosering. Godkända former av preventivmedel inkluderar hormonella intrauterina enheter, hormonella preventivmedel (orala p-piller, depo, plåster eller injicerbara) tillsammans med kompletterande barriärmetoder som kondomer eller diafragma med spermiedödande gel eller skum.
5. Kvinnor i fertil ålder måste ha ett negativt serumgraviditetstestresultat vid screening och ett negativt uringraviditetstestresultat vid inklusionsbesöket (besök 2B, dag 1).

Exklusions kriterier:

Försökspersoner som uppfyller något av följande kriterier kommer att uteslutas från deltagande i studien:

1. Känd eller misstänkt sekundär HTN (t.ex. hyperaldosteronism, renovaskulär HTN, feokromocytom, Cushings sjukdom).
2. Systolisk AOBP ≥180 mmHg eller DBP ≥110 mmHg vid screening- eller inklusionsbesöket (besök 2B, dag 1) och bekräftas av en andra mätning inom 30 minuter till 1 timme.
3. Känd hypertensiv retinopati (Keith-Wagener grad 3 eller grad 4) och/eller hypertensiv encefalopati.
4. Överarmens omkrets som ligger utanför gränserna för den av studien tillhandahållna BP-manschetten associerad med antingen ABPM- och/eller AOBP-mätenheten.
5. Anamnes med spontant eller läkemedelsinducerat angioödem.
6. Historik med läkemedelsrelaterad allergi eller överkänslighet mot någon av komponenterna i IP (firibastat [QGC001] eller placebo).
7. Känd svår aortastenos (symptomatisk eller asymtomatisk med klaffindexerad yta <0,5 cm²/m²).
8. Försökspersoner med allvarlig symtomatisk hjärtsvikt (New York Heart Association [NYHA] klass III eller klass IV).
9. Anamnes med akut kranskärlssyndrom (icke-ST-höjning hjärtinfarkt [MI], ST-höjning MI och instabil angina pectoris), stroke eller övergående ischemisk attack inom 6 månader före besök 2A, dag 0.
10. Känd historia av malabsorptionssyndrom, eller har genomgått gastrointestinala operationer, inklusive bariatriska ingrepp som inducerar kronisk malabsorption, inom 2 år efter screening.
11. Behandling med läkemedel mot fetma eller procedurer 3 månader före screening (dvs kirurgi, aggressiv diet, etc.), vilket leder till instabil kroppsvikt.
12. Kvinna som ammar, är gravid eller planerar att bli gravid under studieperioden.
13. Anamnes med cancer (förutom basalcellscancer) och/eller behandling för cancer under de senaste 3 åren.
14. Skiftarbetare som rutinmässigt sover på dagtid och/eller vars arbetstid inkluderar midnatt.
15. Patienter med måttligt till gravt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh A, B eller C); alaninaminotransferas (ALT), aspartataminotransferas (AST) eller alkaliskt fosfatas (ALP) >3×övre normalgräns (ULN), eller ett totalt bilirubin ≥1,5×ULN (såvida det inte är sekundärt till Gilberts syndrom), eller direkt bilirubin >ULN hos personer med Gilberts syndrom vid screening.
16. Uppskattad glomerulär filtrationshastighet (eGFR) <30 ml/min/1,73 m2, beräknat med formeln för Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI) (Levey AS, et al. 2009) vid Screening.
17. Historik om någon blodsjukdom, annan än sicklecellsdrag, som orsakar hemolys eller instabila röda blodkroppar (t.ex. malaria, babesios, hemolytisk anemi, talassemi, sicklecellanemi).
18. Ämnen med dokumenterad DI.
19. Personer med typ 1-diabetes mellitus.

20. Patienter med typ 2 diabetes mellitus som:

    • Är dåligt kontrollerade, definierade som glykosylerat hemoglobin A1c (HbA1c) >9 % vid screening; ELLER
    • Tar kortverkande insulin. Användning av en stabil dos [≥12 veckor före screening] av följande mediciner (eller valfri kombination av följande mediciner) är tillåten: glukagonliknande peptid 1-analog, metformin, sulfonylurea, dipeptidylpeptidas-4-hämmare och enstaka basalinsulin , sodium glucose co-transporter 2 (SGLT2)-hämmare och pioglitazon.
21. Rutinbehandling eller förväntad behandling med någon systemisk kortikosteroid. Användning av topikala, inhalerade, intraartikulära eller nasala kortikosteroider är tillåten.
22. Kliniska bevis på sköldkörtelsjukdom, sköldkörtelhormonbehandling som inte är stabil ≥4 veckor före screening, eller en nivå av sköldkörtelstimulerande hormon (TSH) <0,75×undre normalgräns eller >1,5×ULN vid screening.
23. Historik av alkohol- eller drogmissbruk (inklusive överanvändning/missbruk av opioid) inom 3 månader före screening som skulle störa studiedeltagandet eller leda till minskad efterlevnad av studieprocedurer eller IP-intag enligt utredarens åsikt.
24. Deltagande i en annan klinisk studie som involverar ett prövningsläkemedel inom 30 dagar före screening eller planerar att delta i en annan klinisk studie inom 30 dagar efter avbrytande av IP.
25. Alla andra tillstånd som utesluter adekvat förståelse, samarbete och efterlevnad av studieprocedurer eller alla tillstånd som kan utgöra en risk för försökspersonens säkerhet, enligt utredarens bedömning.
26. Försökspersoner med en förväntad livslängd på mindre än 1 år enligt utredarens bedömning.
27. Rättslig oförmåga eller begränsad rättskapacitet.
28. Tidigare deltagande i någon klinisk studie med firibastat (QGC001).
29. Försökspersoner med någon historia av dokumenterade allergiska reaktioner eller allergiska sjukdomar, med undantag för dokumenterade säsongsbetonade allergier (enligt utredarens beslut).