Studio randomizzato sul trattamento prolungato con firibastat nell'ipertensione resistente al trattamento (REFRESH) (REFRESH)

Criterio di inclusione:

• In grado di comprendere e disposto a fornire il consenso informato scritto e in grado di rispettare le procedure e le restrizioni dello studio.
• Uomini e donne adulti (allo Screening).

• Diagnosi di HTN primaria per almeno 6 mesi prima dello screening e:

  • Attualmente in trattamento con 2 classi di farmaci antipertensivi (soggetti difficili da trattare), o attualmente in trattamento con almeno 3 classi di farmaci antipertensivi incluso un diuretico (soggetti resistenti al trattamento), ai MTD di tali farmaci (ossia, il soggetto può tollerare la dose attuale di ciascun farmaco, ma dosi più elevate hanno causato o possono peggiorare gli effetti collaterali), senza alcun cambiamento nel loro regime antipertensivo (farmaco, dose o programma) per almeno 6 settimane e con aderenza al farmaco ≥80% durante il Run in Periodo.
  • Avere un AOBP sistolico compreso tra 140 mmHg e 179 mmHg (inclusi) allo screening durante i loro attuali trattamenti antipertensivi cronici.
  • Avere una misurazione dell'ABPM riuscita con una PA sistolica media diurna > 135 mmHg dopo il periodo di run-in durante i loro attuali trattamenti antipertensivi cronici. Un ABPM ha successo se sono state registrate con successo almeno 21 letture diurne e 6 letture notturne.
• Le donne in età fertile e i soggetti di sesso maschile non chirurgicamente sterili che sono sessualmente attivi devono accettare di utilizzare una forma approvata di contraccezione altamente efficace dal momento del consenso informato fino a 30 giorni dopo la somministrazione. Le forme di contraccezione approvate includono dispositivi ormonali intrauterini, contraccettivi ormonali (pillola anticoncezionale orale, depo, cerotto o iniettabili) insieme a metodi di barriera supplementari come preservativi o diaframmi con gel o schiuma spermicida.
• Le donne in età fertile devono avere un risultato negativo del test di gravidanza su siero allo Screening e un risultato negativo del test di gravidanza sulle urine alla Visita di inclusione (Visita 2B, Giorno 1)

Criteri di esclusione:

• Popolazione bersaglio:

Soggetti con HTN primario non controllato nonostante siano trattati con almeno 2 classi di terapie antiipertensive, ai MTD (pazienti difficili da trattare o resistenti al trattamento).

Criterio di inclusione:

I soggetti che soddisfano tutti i seguenti criteri saranno idonei a partecipare allo studio:

1. In grado di comprendere e disposto a fornire il consenso informato scritto e in grado di rispettare le procedure e le restrizioni dello studio.
2. Uomini e donne adulti (allo Screening).

3. Diagnosi di HTN primaria per almeno 6 mesi prima dello screening e:

   • Attualmente in trattamento con 2 classi di farmaci antipertensivi (soggetti difficili da trattare), o attualmente in trattamento con almeno 3 classi di farmaci antipertensivi incluso un diuretico (soggetti resistenti al trattamento), ai MTD di tali farmaci (ossia, il soggetto può tollerare la dose attuale di ciascun farmaco, ma dosi più elevate hanno causato o possono peggiorare gli effetti collaterali), senza alcun cambiamento nel loro regime antipertensivo (farmaco, dose o programma) per almeno 6 settimane e con aderenza al farmaco ≥80% durante il Run in Periodo.
   • Avere un AOBP sistolico compreso tra 140 mmHg e 179 mmHg (inclusi) allo screening durante i loro attuali trattamenti antipertensivi cronici.
   • Avere una misurazione dell'ABPM riuscita con una PA sistolica media diurna > 135 mmHg dopo il periodo di run-in durante i loro attuali trattamenti antipertensivi cronici. Un ABPM ha successo se sono state registrate con successo almeno 21 letture diurne e 6 letture notturne.
4. Le donne in età fertile e i soggetti di sesso maschile non chirurgicamente sterili che sono sessualmente attivi devono accettare di utilizzare una forma approvata di contraccezione altamente efficace dal momento del consenso informato fino a 30 giorni dopo la somministrazione. Le forme di contraccezione approvate includono dispositivi ormonali intrauterini, contraccettivi ormonali (pillola anticoncezionale orale, depo, cerotto o iniettabili) insieme a metodi di barriera supplementari come preservativi o diaframmi con gel o schiuma spermicida.
5. Le donne in età fertile devono avere un risultato negativo del test di gravidanza su siero allo Screening e un risultato negativo del test di gravidanza sulle urine alla Visita di inclusione (Visita 2B, Giorno 1).

Criteri di esclusione:

I soggetti che soddisfano uno dei seguenti criteri saranno esclusi dalla partecipazione allo studio:

1. HTN secondario noto o sospetto (p. es., iperaldosteronismo, HTN renovascolare, feocromocitoma, malattia di Cushing).
2. AOBP sistolica ≥180 mmHg o DBP ≥110 mmHg alla visita di screening o di inclusione (visita 2B, giorno 1) e confermata da una seconda misurazione entro 30 minuti a 1 ora.
3. Retinopatia ipertensiva nota (Keith-Wagener Grado 3 o Grado 4) e/o encefalopatia ipertensiva.
4. Circonferenza della parte superiore del braccio al di fuori dei limiti del bracciale PA fornito dallo studio associato al dispositivo di misurazione ABPM e/o AOBP.
5. Storia di angioedema spontaneo o indotto da farmaci.
6. Storia di qualsiasi allergia o ipersensibilità correlata al farmaco a qualsiasi componente dell'IP (firibastat [QGC001] o placebo).
7. Stenosi aortica grave nota (sintomatica o asintomatica con superficie valvolare indicizzata <0,5 cm²/m²).
8. Soggetti con grave insufficienza cardiaca sintomatica (New York Heart Association [NYHA] Classe III o Classe IV).
9. Storia di sindrome coronarica acuta (infarto del miocardio [MI] senza sopraslivellamento del tratto ST, MI con sopraslivellamento del tratto ST e angina pectoris instabile), ictus o attacco ischemico transitorio nei 6 mesi precedenti la Visita 2A, Giorno 0.
10. Storia nota di sindrome da malassorbimento o ha subito un intervento chirurgico gastrointestinale, comprese procedure bariatriche che inducono malassorbimento cronico, entro 2 anni dallo screening.
11. Trattamento con farmaci o procedure anti-obesità 3 mesi prima dello screening (es. intervento chirurgico, dieta aggressiva, ecc.), che porta a un peso corporeo instabile.
12. Donna che sta allattando, incinta o che sta pianificando una gravidanza durante il periodo di studio.
13. Anamnesi medica di cancro (ad eccezione del carcinoma a cellule basali) e/o trattamento per il cancro negli ultimi 3 anni.
14. Lavoratori a turni che dormono abitualmente durante il giorno e/o il cui orario di lavoro include la mezzanotte.
15. Soggetti con compromissione epatica da moderata a grave (Child-Pugh A, B o C); alanina aminotransferasi (ALT), aspartato aminotransferasi (AST) o fosfatasi alcalina (ALP) > 3 × limite superiore della norma (ULN) o bilirubina totale ≥ 1,5 × ULN (a meno che non sia secondaria alla sindrome di Gilbert) o bilirubina diretta > ULN nei soggetti con sindrome di Gilbert allo Screening.
16. Velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) <30 mL/min/1,73 m2, come calcolato utilizzando la formula della Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI) (Levey AS, et al. 2009) allo Screening.
17. Anamnesi di qualsiasi disturbo del sangue, diverso dal tratto falciforme, che causa emolisi o globuli rossi instabili (p. es., malaria, babesiosi, anemia emolitica, talassemia, anemia falciforme).
18. Soggetti con DI documentata.
19. Soggetti con diabete mellito di tipo 1.

20. Soggetti con diabete mellito di tipo 2 che:

    • Sono scarsamente controllati, definiti come emoglobina glicosilata A1c (HbA1c) >9% allo screening; O
    • Stanno assumendo insulina ad azione rapida. È consentito l'uso di una dose stabile [≥12 settimane prima dello screening] dei seguenti farmaci (o qualsiasi combinazione dei seguenti farmaci): analogo del peptide 1 simile al glucagone, metformina, sulfonilurea, inibitore della dipeptidil peptidasi-4 e insulina basale singola , inibitori del co-trasportatore sodio glucosio 2 (SGLT2) e pioglitazone.
21. Trattamento di routine o anticipato con qualsiasi corticosteroide sistemico. È consentito l'uso di corticosteroidi topici, inalatori, intrarticolari o nasali.
22. Evidenza clinica di malattia della tiroide, terapia ormonale tiroidea non stabile ≥4 settimane prima dello screening o livello di ormone stimolante la tiroide (TSH) <0,75 × limite inferiore della norma o >1,5 × ULN allo screening.
23. Storia di abuso di alcol o droghe (incluso uso eccessivo/abuso di oppioidi) nei 3 mesi precedenti lo screening che interferirebbe con la partecipazione allo studio o porterebbe a una minore compliance alle procedure dello studio o all'assunzione di PI secondo l'opinione dello sperimentatore.
24. Partecipazione a un altro studio clinico che coinvolge un farmaco sperimentale entro 30 giorni prima dello screening o prevede di partecipare a un altro studio clinico entro 30 giorni dall'interruzione dell'IP.
25. Qualsiasi altra condizione che precluda un'adeguata comprensione, cooperazione e rispetto delle procedure dello studio o qualsiasi condizione che possa rappresentare un rischio per la sicurezza del soggetto, secondo il giudizio dello sperimentatore.
26. Soggetti con un'aspettativa di vita inferiore a 1 anno a discrezione dell'investigatore.
27. Incapacità giuridica o limitata capacità giuridica.
28. Precedente partecipazione a qualsiasi studio clinico con firibastat (QGC001).
29. - Soggetti con anamnesi di reazioni allergiche documentate o malattie allergiche, ad eccezione delle allergie stagionali documentate (secondo la decisione dello sperimentatore).