Gerandomiseerde studie van verlengde behandeling met firibastat bij therapieresistente hypertensie (REFRESH) (REFRESH)

Inclusiecriteria:

• In staat om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven en te begrijpen, en in staat om te voldoen aan de onderzoeksprocedures en -beperkingen.
• Volwassen mannen en vrouwen (bij Screening).

• Diagnose van primaire HTN gedurende ten minste 6 maanden voorafgaand aan Screening en:

  • Momenteel behandeld met 2 klassen antihypertensiva (moeilijk te behandelen personen), of momenteel behandeld met ten minste 3 klassen geneesmiddelen tegen hoge bloeddruk waaronder een diureticum (behandelingsresistente personen), bij de MTD's van die medicijnen (dwz de patiënt kan de huidige dosis van elk medicijn, maar hogere doses hebben bijwerkingen veroorzaakt of kunnen deze verergeren), zonder verandering in hun antihypertensieve regime (medicijn, dosis of schema) gedurende ten minste 6 weken, en met therapietrouw ≥80% tijdens de inloopperiode Punt uit.
  • Een systolische AOBP tussen 140 mmHg en 179 mmHg (inclusief) hebben bij de screening tijdens hun huidige chronische antihypertensieve behandelingen.
  • Een succesvolle ABPM-meting hebben met een gemiddelde systolische ABP overdag >135 mmHg na de inloopperiode tijdens hun huidige chronische antihypertensieve behandelingen. Een ABPM is succesvol als ten minste 21 dagmetingen en 6 nachtmetingen met succes zijn geregistreerd.
• Vrouwen die zwanger kunnen worden en niet-chirurgisch steriele mannelijke proefpersonen die seksueel actief zijn, moeten ermee instemmen een goedgekeurde, zeer effectieve vorm van anticonceptie te gebruiken vanaf het moment van geïnformeerde toestemming tot 30 dagen na de dosis. Goedgekeurde vormen van anticonceptie zijn onder meer hormonale intra-uteriene apparaten, hormonale anticonceptiva (orale anticonceptiepillen, depo, pleister of injectie) samen met aanvullende barrièremethoden zoals condooms of diafragma's met zaaddodende gel of schuim.
• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten een negatief serumzwangerschapstestresultaat hebben bij de screening en een negatief urinezwangerschapstestresultaat bij het opnamebezoek (bezoek 2B, dag 1)

Uitsluitingscriteria:

• Doelgroep:

Proefpersonen met ongecontroleerde primaire HTN ondanks behandeld te zijn met ten minste 2 klassen antihypertensieve therapieën, bij de MTD's (moeilijk te behandelen of behandelingsresistente patiënten).

Inclusiecriteria:

Proefpersonen die aan alle volgende criteria voldoen, komen in aanmerking voor deelname aan het onderzoek:

1. In staat om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven en te begrijpen, en in staat om te voldoen aan de onderzoeksprocedures en -beperkingen.
2. Volwassen mannen en vrouwen (bij Screening).

3. Diagnose van primaire HTN gedurende ten minste 6 maanden voorafgaand aan Screening en:

   • Momenteel behandeld met 2 klassen antihypertensiva (moeilijk te behandelen personen), of momenteel behandeld met ten minste 3 klassen geneesmiddelen tegen hoge bloeddruk waaronder een diureticum (behandelingsresistente personen), bij de MTD's van die medicijnen (dwz de patiënt kan de huidige dosis van elk medicijn, maar hogere doses hebben bijwerkingen veroorzaakt of kunnen deze verergeren), zonder verandering in hun antihypertensieve regime (medicijn, dosis of schema) gedurende ten minste 6 weken, en met therapietrouw ≥80% tijdens de inloopperiode Punt uit.
   • Een systolische AOBP tussen 140 mmHg en 179 mmHg (inclusief) hebben bij de screening tijdens hun huidige chronische antihypertensieve behandelingen.
   • Een succesvolle ABPM-meting hebben met een gemiddelde systolische ABP overdag >135 mmHg na de inloopperiode tijdens hun huidige chronische antihypertensieve behandelingen. Een ABPM is succesvol als ten minste 21 dagmetingen en 6 nachtmetingen met succes zijn geregistreerd.
4. Vrouwen die zwanger kunnen worden en niet-chirurgisch steriele mannelijke proefpersonen die seksueel actief zijn, moeten ermee instemmen een goedgekeurde, zeer effectieve vorm van anticonceptie te gebruiken vanaf het moment van geïnformeerde toestemming tot 30 dagen na de dosis. Goedgekeurde vormen van anticonceptie zijn onder meer hormonale intra-uteriene apparaten, hormonale anticonceptiva (orale anticonceptiepillen, depo, pleister of injectie) samen met aanvullende barrièremethoden zoals condooms of diafragma's met zaaddodende gel of schuim.
5. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten een negatief serumzwangerschapstestresultaat hebben bij de screening en een negatief urinezwangerschapstestresultaat bij het opnamebezoek (bezoek 2B, dag 1).

Uitsluitingscriteria:

Proefpersonen die aan een van de volgende criteria voldoen, worden uitgesloten van deelname aan het onderzoek:

1. Bekende of vermoede secundaire HTN (bijv. hyperaldosteronisme, renovasculaire HTN, feochromocytoom, ziekte van Cushing).
2. Systolische AOBP ≥180 mmHg of DBP ≥110 mmHg bij het screening- of opnamebezoek (bezoek 2B, dag 1) en bevestigd door een tweede meting binnen 30 minuten tot 1 uur.
3. Bekende hypertensieve retinopathie (Keith-Wagener graad 3 of graad 4) en/of hypertensieve encefalopathie.
4. Bovenarmomtrek die buiten de limieten valt van de door het onderzoek verstrekte bloeddrukmanchet die is gekoppeld aan het ABPM- en/of AOBP-meetapparaat.
5. Geschiedenis van spontaan of door medicijnen geïnduceerd angio-oedeem.
6. Geschiedenis van een geneesmiddelgerelateerde allergie of overgevoeligheid voor componenten van het IP (firibastat [QGC001] of placebo).
7. Bekende ernstige aortastenose (symptomatisch of asymptomatisch met geïndexeerd klepoppervlak <0,5 cm²/m²).
8. Proefpersonen met ernstig symptomatisch hartfalen (New York Heart Association [NYHA] klasse III of klasse IV).
9. Voorgeschiedenis van acuut coronair syndroom (myocardinfarct zonder ST-elevatie [MI], MI met ST-elevatie en instabiele angina pectoris), beroerte of voorbijgaande ischemische aanval binnen 6 maanden voorafgaand aan bezoek 2A, dag 0.
10. Bekende voorgeschiedenis van malabsorptiesyndroom, of gastro-intestinale chirurgie heeft ondergaan, inclusief bariatrische procedures die chronische malabsorptie veroorzaken, binnen 2 jaar na screening.
11. Behandeling met anti-obesitas medicijnen of procedures 3 maanden voorafgaand aan de screening (d.w.z. operatie, agressief dieet, enz.), leidend tot onstabiel lichaamsgewicht.
12. Vrouw die borstvoeding geeft, zwanger is of van plan is zwanger te worden tijdens de studieperiode.
13. Medische voorgeschiedenis van kanker (behalve basaalcelcarcinoom) en/of behandeling van kanker in de afgelopen 3 jaar.
14. Ploegendienstmedewerkers die routinematig overdag slapen en/of van wie de werktijden middernacht omvatten.
15. Proefpersonen met matige tot ernstige leverinsufficiëntie (Child-Pugh A, B of C); alanineaminotransferase (ALAT), aspartaataminotransferase (AST) of alkalische fosfatase (ALP) >3×bovengrens van normaal (ULN), of een totaal bilirubine ≥1,5×ULN (tenzij secundair aan het syndroom van Gilbert), of direct bilirubine >ULN bij proefpersonen met het syndroom van Gilbert bij Screening.
16. Geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (eGFR) <30 ml/min/1,73 m2, zoals berekend met behulp van de Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI)-formule (Levey AS, et al. 2009) bij Screening.
17. Geschiedenis van een bloedaandoening, anders dan sikkelcelziekte, die hemolyse of onstabiele rode bloedcellen veroorzaakt (bijv. Malaria, babesiose, hemolytische anemie, thalassemie, sikkelcelanemie).
18. Proefpersonen met gedocumenteerde DI.
19. Proefpersonen met diabetes mellitus type 1.

20. Proefpersonen met diabetes mellitus type 2 die:

    • Slecht onder controle zijn, gedefinieerd als geglycosyleerd hemoglobine A1c (HbA1c) >9% bij screening; OF
    • U gebruikt kortwerkende insuline. Gebruik van een stabiele dosis [≥12 weken voorafgaand aan de screening] van de volgende medicijnen (of een combinatie van de volgende medicijnen) is toegestaan: glucagon-achtig peptide 1-analoog, metformine, sulfonylureum, dipeptidylpeptidase-4-remmer en enkelvoudige basale insuline , natriumglucose co-transporter 2 (SGLT2)-remmers en pioglitazon.
21. Routinematige of verwachte behandeling met een systemische corticosteroïde. Het gebruik van topische, inhalatie-, intra-articulaire of nasale corticosteroïden is toegestaan.
22. Klinisch bewijs van schildklierziekte, schildklierhormoontherapie die niet stabiel is ≥4 weken voorafgaand aan de screening, of een schildklierstimulerend hormoon (TSH)-niveau <0,75×ondergrens van normaal of >1,5×ULN bij screening.
23. Geschiedenis van alcohol- of drugsmisbruik (inclusief overmatig gebruik/misbruik van opioïden) binnen de 3 maanden voorafgaand aan de screening die volgens de onderzoeker de deelname aan het onderzoek zou verstoren of zou leiden tot verminderde naleving van de onderzoeksprocedures of de inname van IP.
24. Deelname aan een ander klinisch onderzoek met een onderzoeksgeneesmiddel binnen 30 dagen voorafgaand aan de screening of plannen om binnen 30 dagen na stopzetting van IP deel te nemen aan een ander klinisch onderzoek.
25. Elke andere omstandigheid die een adequaat begrip, samenwerking en naleving van de onderzoeksprocedures in de weg staat of elke omstandigheid die een risico kan vormen voor de veiligheid van de proefpersoon, naar het oordeel van de onderzoeker.
26. Proefpersonen met een levensverwachting van minder dan 1 jaar per onderzoeker.
27. Wettelijke onbekwaamheid of beperkte handelingsbekwaamheid.
28. Eerdere deelname aan een klinische studie met firibastat (QGC001).
29. Proefpersonen met een voorgeschiedenis van gedocumenteerde allergische reacties of allergische ziekten, met uitzondering van gedocumenteerde seizoensgebonden allergieën (volgens de beslissing van de onderzoeker).