Estudio aleatorizado de tratamiento prolongado con firibastat en hipertensión resistente al tratamiento (REFRESH) (REFRESH)

Criterios de inclusión:

• Capaz de entender y dispuesto a dar su consentimiento informado por escrito, y capaz de cumplir con los procedimientos y restricciones del estudio.
• Hombres y mujeres adultos (en la selección).

• Diagnóstico de hipertensión primaria durante al menos 6 meses antes de la selección y:

  • Actualmente tratados con 2 clases de fármacos antihipertensivos (sujetos difíciles de tratar), o tratados actualmente con al menos 3 clases de fármacos antihipertensivos, incluido un diurético (sujetos resistentes al tratamiento), en las MTD de esos medicamentos (es decir, el sujeto puede tolerar la dosis actual de cada medicamento, pero las dosis más altas han causado o pueden empeorar los efectos secundarios), sin cambios en su régimen antihipertensivo (fármaco, dosis o programa) durante al menos 6 semanas, y con una adherencia al medicamento ≥80 % durante el período inicial Período.
  • Tener un AOBP sistólico entre 140 mmHg y 179 mmHg (inclusive) en la selección mientras recibe sus tratamientos antihipertensivos crónicos actuales.
  • Tener una medición de MAPA exitosa con una PAS diurna sistólica media >135 mmHg después del Período inicial mientras recibe sus tratamientos antihipertensivos crónicos actuales. Un ABPM es exitoso si al menos 21 lecturas diurnas y 6 lecturas nocturnas se han registrado con éxito.
• Las mujeres en edad fértil y los sujetos masculinos estériles sin cirugía que son sexualmente activos deben aceptar usar un método anticonceptivo altamente efectivo aprobado desde el momento del consentimiento informado hasta 30 días después de la dosis. Las formas aprobadas de anticoncepción incluyen dispositivos intrauterinos hormonales, anticonceptivos hormonales (píldoras anticonceptivas orales, depo, parche o inyectables) junto con métodos de barrera complementarios como condones o diafragmas con gel o espuma espermicida.
• Las mujeres en edad fértil deben tener un resultado negativo en la prueba de embarazo en suero en la selección y un resultado negativo en la prueba de embarazo en orina en la visita de inclusión (visita 2B, día 1)

Criterio de exclusión:

• Población objetivo:

Sujetos con HTA primaria no controlada a pesar de estar tratados con al menos 2 clases de terapias antihipertensivas, en los MTD (pacientes difíciles de tratar o resistentes al tratamiento).

Criterios de inclusión:

Los sujetos que cumplan con todos los siguientes criterios serán elegibles para participar en el estudio:

1. Capaz de entender y dispuesto a dar su consentimiento informado por escrito, y capaz de cumplir con los procedimientos y restricciones del estudio.
2. Hombres y mujeres adultos (en la selección).

3. Diagnóstico de hipertensión primaria durante al menos 6 meses antes de la selección y:

   • Actualmente tratados con 2 clases de fármacos antihipertensivos (sujetos difíciles de tratar), o tratados actualmente con al menos 3 clases de fármacos antihipertensivos, incluido un diurético (sujetos resistentes al tratamiento), en las MTD de esos medicamentos (es decir, el sujeto puede tolerar la dosis actual de cada medicamento, pero las dosis más altas han causado o pueden empeorar los efectos secundarios), sin cambios en su régimen antihipertensivo (fármaco, dosis o programa) durante al menos 6 semanas, y con una adherencia al medicamento ≥80 % durante el período inicial Período.
   • Tener un AOBP sistólico entre 140 mmHg y 179 mmHg (inclusive) en la selección mientras recibe sus tratamientos antihipertensivos crónicos actuales.
   • Tener una medición de MAPA exitosa con una PAS diurna sistólica media >135 mmHg después del Período inicial mientras recibe sus tratamientos antihipertensivos crónicos actuales. Un ABPM es exitoso si al menos 21 lecturas diurnas y 6 lecturas nocturnas se han registrado con éxito.
4. Las mujeres en edad fértil y los sujetos masculinos estériles sin cirugía que son sexualmente activos deben aceptar usar un método anticonceptivo altamente efectivo aprobado desde el momento del consentimiento informado hasta 30 días después de la dosis. Las formas aprobadas de anticoncepción incluyen dispositivos intrauterinos hormonales, anticonceptivos hormonales (píldoras anticonceptivas orales, depo, parche o inyectables) junto con métodos de barrera complementarios como condones o diafragmas con gel o espuma espermicida.
5. Las mujeres en edad fértil deben tener un resultado negativo en la prueba de embarazo en suero en la selección y un resultado negativo en la prueba de embarazo en orina en la visita de inclusión (visita 2B, día 1).

Criterio de exclusión:

Los sujetos que cumplan con alguno de los siguientes criterios serán excluidos de la participación en el estudio:

1. HTA secundaria conocida o sospechada (p. ej., hiperaldosteronismo, HTA renovascular, feocromocitoma, enfermedad de Cushing).
2. AOBP sistólica ≥180 mmHg o PAD ≥110 mmHg en la visita de selección o inclusión (visita 2B, día 1) y confirmado por una segunda medición dentro de los 30 minutos a 1 hora.
3. Retinopatía hipertensiva conocida (Keith-Wagener Grado 3 o Grado 4) y/o encefalopatía hipertensiva.
4. Circunferencia de la parte superior del brazo que está fuera de los límites del manguito de PA proporcionado por el estudio asociado con el dispositivo de medición de MAPA o AOBP.
5. Antecedentes de angioedema espontáneo o inducido por fármacos.
6. Antecedentes de cualquier alergia relacionada con el medicamento o hipersensibilidad a cualquiera de los componentes del IP (firibastat [QGC001] o placebo).
7. Estenosis aórtica grave conocida (sintomática o asintomática con superficie valvular indexada <0,5 cm²/m²).
8. Sujetos con insuficiencia cardíaca sintomática grave (clase III o clase IV de la New York Heart Association [NYHA]).
9. Antecedentes de síndrome coronario agudo (infarto de miocardio [IM] sin elevación del ST, infarto de miocardio con elevación del ST y angina de pecho inestable), accidente cerebrovascular o accidente isquémico transitorio en los 6 meses anteriores a la visita 2A, día 0.
10. Antecedentes conocidos de síndrome de malabsorción, o se ha sometido a cirugía gastrointestinal, incluidos procedimientos bariátricos que inducen malabsorción crónica, dentro de los 2 años posteriores a la selección.
11. Tratamiento con medicamentos o procedimientos contra la obesidad 3 meses antes de la selección (es decir, cirugía, régimen de dieta agresiva, etc.), lo que conduce a un peso corporal inestable.
12. Mujer que está amamantando, embarazada o planea quedar embarazada durante el período de estudio.
13. Antecedentes médicos de cáncer (excepto carcinoma de células basales) y/o tratamiento para el cáncer en los últimos 3 años.
14. Trabajadores por turnos que normalmente duermen durante el día y/o cuyas horas de trabajo incluyen la medianoche.
15. Sujetos con insuficiencia hepática de moderada a grave (Child-Pugh A, B o C); alanina aminotransferasa (ALT), aspartato aminotransferasa (AST) o fosfatasa alcalina (ALP) > 3 veces el límite superior de lo normal (ULN), o una bilirrubina total ≥ 1,5 × LSN (a menos que sea secundaria al síndrome de Gilbert), o bilirrubina directa > LSN en sujetos con síndrome de Gilbert en la selección.
16. Tasa de filtración glomerular estimada (TFGe) <30 ml/min/1,73 m2, calculado utilizando la fórmula de la Colaboración Epidemiológica de Enfermedades Renales Crónicas (CKD-EPI) (Levey AS, et al. 2009) en Screening.
17. Antecedentes de cualquier trastorno de la sangre, que no sea el rasgo de células falciformes, que cause hemólisis o glóbulos rojos inestables (p. ej., paludismo, babesiosis, anemia hemolítica, talasemia, anemia de células falciformes).
18. Sujetos con DI documentada.
19. Sujetos con diabetes mellitus tipo 1.

20. Sujetos con diabetes mellitus tipo 2 que:

    • Están mal controlados, definidos como hemoglobina glicosilada A1c (HbA1c) >9 % en la selección; O
    • Están tomando insulina de acción corta. Se permite el uso de una dosis estable [≥12 semanas antes de la selección] de los siguientes medicamentos (o cualquier combinación de los siguientes medicamentos): análogo del péptido 1 similar al glucagón, metformina, sulfonilurea, inhibidor de la dipeptidil peptidasa-4 e insulina basal única , inhibidores del cotransportador de sodio y glucosa 2 (SGLT2) y pioglitazona.
21. Tratamiento de rutina o anticipado con cualquier corticosteroide sistémico. Se permite el uso de corticoides tópicos, inhalados, intraarticulares o nasales.
22. Evidencia clínica de enfermedad de la tiroides, terapia con hormona tiroidea que no es estable ≥4 semanas antes de la Selección, o un nivel de hormona estimulante de la tiroides (TSH) <0.75×límite inferior normal o >1.5×LSN en la Selección.
23. Historial de abuso de alcohol o drogas (incluido el uso excesivo/indebido de opioides) dentro de los 3 meses anteriores a la selección que podría interferir con la participación en el estudio o conducir a una disminución del cumplimiento de los procedimientos del estudio o la ingesta de IP en opinión del investigador.
24. Participación en otro estudio clínico que involucre un fármaco en investigación dentro de los 30 días anteriores a la Selección o planes para participar en otro estudio clínico dentro de los 30 días posteriores a la interrupción de IP.
25. Cualquier otra condición que impida la adecuada comprensión, cooperación y cumplimiento de los procedimientos del estudio o cualquier condición que pueda poner en riesgo la seguridad del sujeto, a juicio del investigador.
26. Sujetos con una esperanza de vida de menos de 1 año según el criterio del investigador.
27. Incapacidad jurídica o capacidad jurídica limitada.
28. Participación previa en algún estudio clínico con firibastat (QGC001).
29. Sujetos con antecedentes de reacciones alérgicas documentadas o enfermedades alérgicas, con la excepción de alergias estacionales documentadas (según la decisión del investigador).