Randomiseret undersøgelse af udvidet behandling med Firibastat ved behandlingsresistent hypertension (REFRESH) (REFRESH)

Inklusionskriterier:

• I stand til at forstå og villig til at give skriftligt informeret samtykke og i stand til at overholde undersøgelsesprocedurerne og begrænsningerne.
• Voksne mænd og kvinder (ved Screening).

• Diagnose af primær HTN i mindst 6 måneder før screening og:

  • I øjeblikket behandlet med 2 antihypertensive klasser af lægemidler (svære at behandle forsøgspersoner), eller i øjeblikket behandlet med mindst 3 antihypertensive klasser af lægemidler, herunder et diuretikum (behandlingsresistente forsøgspersoner), ved MTD'erne for disse lægemidler (dvs. individet kan tolerere den aktuelle dosis af hver medicin, men højere doser har forårsaget eller kan forværre bivirkninger), uden ændring i deres antihypertensive regime (lægemiddel, dosis eller tidsplan) i mindst 6 uger og med medicinadhærens ≥80 % under indkøring Periode.
  • Har en systolisk AOBP mellem 140 mmHg og 179 mmHg (inklusive) ved screening, mens de er på deres nuværende kroniske antihypertensive behandlinger.
  • Få en vellykket ABPM-måling med en gennemsnitlig systolisk dag-ABP >135 mmHg efter indkøringsperioden, mens de er på deres nuværende kroniske antihypertensive behandlinger. En ABPM er vellykket, hvis mindst 21 aflæsninger i dagtimerne og 6 aflæsninger om natten er blevet registreret.
• Kvinder i den fødedygtige alder og ikke-kirurgisk sterile mandlige forsøgspersoner, der er seksuelt aktive, skal acceptere at bruge en godkendt højeffektiv præventionsform fra tidspunktet for informeret samtykke og indtil 30 dage efter dosis. Godkendte former for prævention omfatter hormonelle intrauterine anordninger, hormonelle præventionsmidler (orale p-piller, depo, plaster eller injicerbare) sammen med supplerende barrieremetoder såsom kondomer eller membraner med sæddræbende gel eller skum.
• Kvinder i den fødedygtige alder skal have et negativt serumgraviditetstestresultat ved screening og et negativt uringraviditetstestresultat ved inklusionsbesøget (besøg 2B, dag 1)

Ekskluderingskriterier:

• Målgruppe:

Forsøgspersoner med ukontrolleret primær HTN på trods af at de er blevet behandlet med mindst 2 klasser af antihypertensive terapier, ved MTD'erne (svære at behandle eller behandlingsresistente patienter).

Inklusionskriterier:

Forsøgspersoner, der opfylder alle følgende kriterier, vil være berettiget til at deltage i undersøgelsen:

1. I stand til at forstå og villig til at give skriftligt informeret samtykke og i stand til at overholde undersøgelsesprocedurerne og begrænsningerne.
2. Voksne mænd og kvinder (ved Screening).

3. Diagnose af primær HTN i mindst 6 måneder før screening og:

   • I øjeblikket behandlet med 2 antihypertensive klasser af lægemidler (svære at behandle forsøgspersoner), eller i øjeblikket behandlet med mindst 3 antihypertensive klasser af lægemidler, herunder et diuretikum (behandlingsresistente forsøgspersoner), ved MTD'erne for disse lægemidler (dvs. individet kan tolerere den aktuelle dosis af hver medicin, men højere doser har forårsaget eller kan forværre bivirkninger), uden ændring i deres antihypertensive regime (lægemiddel, dosis eller tidsplan) i mindst 6 uger og med medicinadhærens ≥80 % under indkøring Periode.
   • Har en systolisk AOBP mellem 140 mmHg og 179 mmHg (inklusive) ved screening, mens de er på deres nuværende kroniske antihypertensive behandlinger.
   • Få en vellykket ABPM-måling med en gennemsnitlig systolisk dag-ABP >135 mmHg efter indkøringsperioden, mens de er på deres nuværende kroniske antihypertensive behandlinger. En ABPM er vellykket, hvis mindst 21 aflæsninger i dagtimerne og 6 aflæsninger om natten er blevet registreret.
4. Kvinder i den fødedygtige alder og ikke-kirurgisk sterile mandlige forsøgspersoner, der er seksuelt aktive, skal acceptere at bruge en godkendt højeffektiv præventionsform fra tidspunktet for informeret samtykke og indtil 30 dage efter dosis. Godkendte former for prævention omfatter hormonelle intrauterine anordninger, hormonelle præventionsmidler (orale p-piller, depo, plaster eller injicerbare) sammen med supplerende barrieremetoder såsom kondomer eller membraner med sæddræbende gel eller skum.
5. Kvinder i den fødedygtige alder skal have et negativt serumgraviditetstestresultat ved screening og et negativt uringraviditetstestresultat ved inklusionsbesøget (besøg 2B, dag 1).

Eksklusionskriterier:

Forsøgspersoner, der opfylder et af følgende kriterier, vil blive udelukket fra deltagelse i undersøgelsen:

1. Kendt eller mistænkt sekundær HTN (f.eks. hyperaldosteronisme, renovaskulær HTN, fæokromocytom, Cushings sygdom).
2. Systolisk AOBP ≥180 mmHg eller DBP ≥110 mmHg ved screenings- eller inklusionsbesøget (besøg 2B, dag 1) og bekræftet ved en anden måling inden for 30 minutter til 1 time.
3. Kendt hypertensiv retinopati (Keith-Wagener grad 3 eller grad 4) og/eller hypertensiv encefalopati.
4. Overarmsomkreds, der er uden for grænserne for den undersøgelsesleverede BP-manchet, der er forbundet med enten ABPM- og/eller AOBP-måleanordningen.
5. Anamnese med spontant eller lægemiddelinduceret angioødem.
6. Anamnese med lægemiddelrelateret allergi eller overfølsomhed over for komponenter i IP (firibastat [QGC001] eller placebo).
7. Kendt svær aortastenose (symptomatisk eller asymptomatisk med klapindekseret overflade <0,5 cm²/m²).
8. Personer med alvorlig symptomatisk hjertesvigt (New York Heart Association [NYHA] klasse III eller klasse IV).
9. Anamnese med akut koronarsyndrom (myokardieinfarkt uden ST-forhøjelse [MI], ST-forhøjelse MI og ustabil angina pectoris), slagtilfælde eller forbigående iskæmisk anfald inden for 6 måneder før besøg 2A, dag 0.
10. Kendt historie med malabsorptionssyndrom eller har gennemgået gastrointestinale operationer, herunder bariatriske procedurer, der inducerer kronisk malabsorption, inden for 2 år efter screening.
11. Behandling med lægemidler eller procedurer mod fedme 3 måneder før screening (dvs. operation, aggressiv diæt osv.), hvilket fører til ustabil kropsvægt.
12. Kvinde, der ammer, er gravid eller planlægger at blive gravid i løbet af undersøgelsesperioden.
13. Sygehistorie med kræft (undtagen basalcellekarcinom) og/eller behandling for kræft inden for de sidste 3 år.
14. Skifteholdsarbejdere, der rutinemæssigt sover i dagtimerne og/eller hvis arbejdstid inkluderer midnat.
15. Personer med moderat til svær leverinsufficiens (Child-Pugh A, B eller C); alaninaminotransferase (ALT), aspartataminotransferase (AST) eller alkalisk fosfatase (ALP) >3×øvre grænse for normal (ULN), eller en total bilirubin ≥1,5×ULN (medmindre sekundær til Gilberts syndrom), eller direkte bilirubin >ULN hos personer med Gilberts syndrom ved screening.
16. Estimeret glomerulær filtrationshastighed (eGFR) <30 ml/min/1,73 m2, som beregnet ved hjælp af Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI) formlen (Levey AS, et al. 2009) ved Screening.
17. Anamnese med enhver blodsygdom, bortset fra seglcelleegenskaber, der forårsager hæmolyse eller ustabile røde blodlegemer (f.eks. malaria, babesiose, hæmolytisk anæmi, thalassæmi, seglcelleanæmi).
18. Emner med dokumenteret DI.
19. Personer med type 1 diabetes mellitus.

20. Personer med type 2 diabetes mellitus, som:

    • Er dårligt kontrolleret, defineret som glykosyleret hæmoglobin A1c (HbA1c) >9 % ved screening; ELLER
    • Tager korttidsvirkende insulin. Brug af en stabil dosis [≥12 uger før screening] af følgende medicin (eller en hvilken som helst kombination af følgende medicin) er tilladt: glukagonlignende peptid 1-analog, metformin, sulfonylurinstof, dipeptidylpeptidase-4-hæmmer og enkelt basal insulin , natriumglucose co-transporter 2 (SGLT2) hæmmere og pioglitazon.
21. Rutinemæssig eller forventet behandling med ethvert systemisk kortikosteroid. Brug af topiske, inhalerede, intraartikulære eller nasale kortikosteroider er tilladt.
22. Klinisk evidens for thyreoideasygdom, thyreoideahormonbehandling, der ikke er stabil ≥4 uger før screening, eller et thyreoideastimulerende hormon (TSH) niveau <0,75×nedre grænse for normal eller >1,5×ULN ved screening.
23. Anamnese med alkohol- eller stofmisbrug (herunder overforbrug/misbrug af opioider) inden for de 3 måneder forud for screening, som ville forstyrre undersøgelsesdeltagelsen eller føre til nedsat overholdelse af undersøgelsesprocedurer eller IP-indtag efter investigatorens mening.
24. Deltagelse i et andet klinisk studie, der involverer et forsøgslægemiddel inden for 30 dage før screening eller planlægger at deltage i et andet klinisk studie inden for 30 dage efter seponering af IP.
25. Enhver anden betingelse, der udelukker tilstrækkelig forståelse, samarbejde og overholdelse af undersøgelsesprocedurer eller enhver tilstand, der kan udgøre en risiko for forsøgspersonens sikkerhed, ifølge investigatorens vurdering.
26. Forsøgspersoner med en forventet levetid på mindre end 1 år pr. efterforskers skøn.
27. Retlig inhabilitet eller begrænset retsevne.
28. Tidligere deltagelse i ethvert klinisk studie med firibastat (QGC001).
29. Forsøgspersoner med nogen historie med dokumenterede allergiske reaktioner eller allergiske sygdomme, med undtagelse af dokumenterede sæsonbestemte allergier (ifølge efterforskerens beslutning).