Randomizovaná studie rozšířené léčby firibastatem u hypertenze rezistentní na léčbu (REFRESH) (REFRESH)

Kritéria pro zařazení:

• Schopný porozumět a ochoten poskytnout písemný informovaný souhlas a schopen dodržovat studijní postupy a omezení.
• Dospělí muži a ženy (na Screeningu).

• Diagnóza primární HTN po dobu nejméně 6 měsíců před screeningem a:

  • V současné době léčeni 2 antihypertenzními skupinami léků (obtížně léčitelní jedinci) nebo v současnosti léčeni alespoň 3 antihypertenzními skupinami léků včetně diuretika (subjekty rezistentní na léčbu), při MTD těchto léků (tj. subjekt může tolerovat aktuální dávka každého léku, ale vyšší dávky způsobily nebo mohou zhoršit vedlejší účinky), beze změny jejich antihypertenzního režimu (léku, dávky nebo schématu) po dobu alespoň 6 týdnů a s dodržováním léku ≥ 80 % během Run in Doba.
  • Mít systolický AOBP mezi 140 mmHg a 179 mmHg (včetně) při screeningu během současné chronické antihypertenzní léčby.
  • Mít úspěšné měření ABPM s průměrným systolickým denním ABP >135 mmHg po období záběhu při současné chronické antihypertenzní léčbě. ABPM je úspěšný, pokud bylo úspěšně zaznamenáno alespoň 21 denních měření a 6 nočních měření.
• Ženy ve fertilním věku a nechirurgicky sterilní muži, kteří jsou sexuálně aktivní, musí souhlasit s používáním schválené vysoce účinné formy antikoncepce od doby informovaného souhlasu do 30 dnů po dávce. Mezi schválené formy antikoncepce patří hormonální nitroděložní tělíska, hormonální antikoncepce (perorální antikoncepční pilulky, depo, náplast nebo injekce) spolu s doplňkovými bariérovými metodami, jako jsou kondomy nebo diafragmy se spermicidním gelem nebo pěnou.
• Ženy ve fertilním věku musí mít negativní výsledek těhotenského testu v séru při screeningu a negativní výsledek těhotenského testu v moči při vstupní návštěvě (návštěva 2B, den 1)

Kritéria vyloučení:

• Cílová populace:

Subjekty s nekontrolovanou primární HTN, přestože byli léčeni alespoň 2 třídami antihypertenzních terapií, při MTD (obtížně léčitelní nebo na léčbu rezistentní pacienti).

Kritéria pro zařazení:

Subjekty, které splňují všechna následující kritéria, se budou moci zúčastnit studie:

1. Schopný porozumět a ochoten poskytnout písemný informovaný souhlas a schopen dodržovat studijní postupy a omezení.
2. Dospělí muži a ženy (na Screeningu).

3. Diagnóza primární HTN po dobu nejméně 6 měsíců před screeningem a:

   • V současné době léčeni 2 antihypertenzními skupinami léků (obtížně léčitelní jedinci) nebo v současnosti léčeni alespoň 3 antihypertenzními skupinami léků včetně diuretika (subjekty rezistentní na léčbu), při MTD těchto léků (tj. subjekt může tolerovat aktuální dávka každého léku, ale vyšší dávky způsobily nebo mohou zhoršit vedlejší účinky), beze změny jejich antihypertenzního režimu (léku, dávky nebo schématu) po dobu alespoň 6 týdnů a s dodržováním léku ≥ 80 % během Run in Doba.
   • Mít systolický AOBP mezi 140 mmHg a 179 mmHg (včetně) při screeningu během současné chronické antihypertenzní léčby.
   • Mít úspěšné měření ABPM s průměrným systolickým denním ABP >135 mmHg po období záběhu při současné chronické antihypertenzní léčbě. ABPM je úspěšný, pokud bylo úspěšně zaznamenáno alespoň 21 denních měření a 6 nočních měření.
4. Ženy ve fertilním věku a nechirurgicky sterilní muži, kteří jsou sexuálně aktivní, musí souhlasit s používáním schválené vysoce účinné formy antikoncepce od doby informovaného souhlasu do 30 dnů po dávce. Mezi schválené formy antikoncepce patří hormonální nitroděložní tělíska, hormonální antikoncepce (perorální antikoncepční pilulky, depo, náplast nebo injekce) spolu s doplňkovými bariérovými metodami, jako jsou kondomy nebo diafragmy se spermicidním gelem nebo pěnou.
5. Ženy ve fertilním věku musí mít negativní výsledek těhotenského testu v séru při screeningu a negativní výsledek těhotenského testu v moči při vstupní návštěvě (návštěva 2B, den 1).

Kritéria vyloučení:

Subjekty, které splňují kterékoli z následujících kritérií, budou vyloučeny z účasti ve studii:

1. Známá nebo suspektní sekundární HTN (např. hyperaldosteronismus, renovaskulární HTN, feochromocytom, Cushingova choroba).
2. Systolický AOBP ≥180 mmHg nebo DBP ≥110 mmHg při screeningu nebo inkluzní návštěvě (návštěva 2B, den 1) a potvrzeno druhým měřením během 30 minut až 1 hodiny.
3. Známá hypertenzní retinopatie (Keith-Wagenerův stupeň 3 nebo stupeň 4) a/nebo hypertenzní encefalopatie.
4. Obvod horní části paže, který je mimo limity manžety BP poskytnuté studie spojené s přístrojem pro měření ABPM a/nebo AOBP.
5. Anamnéza spontánního nebo léky indukovaného angioedému.
6. Anamnéza jakékoli alergie nebo přecitlivělosti související s léky na kteroukoli složku IP (firibastat [QGC001] nebo placebo).
7. Známá závažná aortální stenóza (symptomatická nebo asymptomatická s chlopňovým indexovaným povrchem <0,5 cm²/m²).
8. Subjekty s těžkým symptomatickým srdečním selháním (New York Heart Association [NYHA] třída III nebo třída IV).
9. Akutní koronární syndrom v anamnéze (infarkt myokardu bez ST elevace [MI], infarkt myokardu s elevací ST a nestabilní angina pectoris), cévní mozková příhoda nebo přechodná ischemická ataka během 6 měsíců před návštěvou 2A, den 0.
10. Známá anamnéza malabsorpčního syndromu nebo prodělal gastrointestinální chirurgický zákrok, včetně bariatrických procedur, které vyvolávají chronickou malabsorpci, do 2 let od screeningu.
11. Léčba léky nebo procedurami proti obezitě 3 měsíce před Screeningem (tj. operace, agresivní dietní režim atd.), což vede k nestabilní tělesné hmotnosti.
12. Žena, která během studie kojí, je těhotná nebo plánuje otěhotnět.
13. Lékařská anamnéza rakoviny (kromě bazaliomu) a/nebo léčba rakoviny během posledních 3 let.
14. Pracovníci na směny, kteří běžně spí během dne a/nebo jejichž pracovní doba zahrnuje půlnoc.
15. Subjekty se středně těžkou až těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh A, B nebo C); alaninaminotransferáza (ALT), aspartátaminotransferáza (AST) nebo alkalická fosfatáza (ALP) >3×horní hranice normy (ULN), nebo celkový bilirubin ≥1,5×ULN (pokud není sekundární ke Gilbertovu syndromu), nebo přímý bilirubin >ULN u subjektů s Gilbertovým syndromem při screeningu.
16. Odhadovaná rychlost glomerulární filtrace (eGFR) <30 ml/min/1,73 m2, jak bylo vypočteno pomocí vzorce pro spolupráci na epidemiologii chronických onemocnění ledvin (CKD-EPI) (Levey AS, et al. 2009) při screeningu.
17. Anamnéza jakékoli krevní poruchy, jiné než rys srpkovité anémie, způsobující hemolýzu nebo nestabilní červené krvinky (např. malárie, babezióza, hemolytická anémie, talasémie, srpkovitá anémie).
18. Předměty s doloženým DI.
19. Subjekty s diabetes mellitus 1. typu.

20. Subjekty s diabetes mellitus 2. typu, kteří:

    • jsou špatně kontrolovány, definovány jako glykosylovaný hemoglobin A1c (HbA1c) > 9 % při screeningu; NEBO
    • Berete krátkodobě působící inzulín. Je povoleno použití stabilní dávky [≥12 týdnů před screeningem] následujících léků (nebo jakékoli kombinace následujících léků): analog glukagonu podobného peptidu 1, metformin, sulfonylmočovina, inhibitor dipeptidylpeptidázy-4 a jednoduchý bazální inzulín inhibitory sodné soli glukosového kotransportéru 2 (SGLT2) a pioglitazon.
21. Rutinní nebo předpokládaná léčba jakýmkoli systémovým kortikosteroidem. Použití topických, inhalačních, intraartikulárních nebo nazálních kortikosteroidů je povoleno.
22. Klinické známky onemocnění štítné žlázy, hormonální terapie štítné žlázy, která není stabilní ≥ 4 týdny před screeningem, nebo hladina tyreoidálního stimulačního hormonu (TSH) < 0,75 × spodní hranice normy nebo > 1,5 × ULN při screeningu.
23. Anamnéza zneužívání alkoholu nebo drog (včetně nadužívání/zneužívání opioidů) během 3 měsíců před screeningem, které by podle názoru výzkumníka narušovalo účast ve studii nebo vedlo ke snížení dodržování postupů ve studii nebo příjmu IP.
24. Účast v jiné klinické studii zahrnující hodnocený lék během 30 dnů před Screeningem nebo plánuje účast v jiné klinické studii do 30 dnů od ukončení IP.
25. Jakýkoli jiný stav, který brání adekvátnímu porozumění, spolupráci a dodržování postupů studie, nebo jakýkoli stav, který by mohl podle úsudku zkoušejícího představovat riziko pro bezpečnost subjektu.
26. Subjekty s očekávanou délkou života méně než 1 rok podle uvážení výzkumníka.
27. Právní nezpůsobilost nebo omezená způsobilost k právním úkonům.
28. Předchozí účast v jakékoli klinické studii s firibastatem (QGC001).
29. Subjekty s jakoukoli anamnézou dokumentovaných alergických reakcí nebo alergických onemocnění, s výjimkou dokumentovaných sezónních alergií (dle rozhodnutí zkoušejícího).