Eine multizentrische, randomisierte, doppelblinde, Placebo-kontrollierte Studie der Phase 2b zur Bewertung der Wirksamkeit und Sicherheit von Allocetra-OTS bei Patienten mit schwerem oder kritischem COVID-19 mit assoziiertem akutem Atemnotsyndrom (ARDS)

Einschlusskriterien:

1. Männlich und weiblich > 18 und < 85 Jahre.
2. Laborbestätigung einer SARS-CoV-2-Infektion durch RT-PCR aus jeder diagnostischen Probenquelle.

3. Patient, der innerhalb von 7 Tagen vor der Einschreibung aufgrund von COVID-19 ins Krankenhaus eingeliefert wurde und die folgenden Kriterien für schweres oder kritisches COVID-19 erfüllt:

   1. Schweres COVID-19 – definiert als Kurzatmigkeit in Ruhe oder Atemnot oder RR ≥ 30 pro Minute oder SpO2 ≤ 93 % bei Raumluft auf Meereshöhe.
   2. Kritisches COVID-19 – definiert als respiratorisches Versagen, das mindestens eine der folgenden Voraussetzungen erfordert: Sauerstoffzufuhr über eine High-Flow-Nasenkanüle oder nicht-invasive Überdruckbeatmung.

4. Patient mit leichtem bis mittelschwerem ARDS:

   1. 100<PaO2/FiO2 ≤300; basierend auf der Berliner Definition von ARDS

   2. 148< SpO2/FiO2 ≤315; basierend auf der Kigali-Modifikation für ARDS

      • Falls verfügbar, wird PaO2 erhalten, andernfalls wird SpO2 für die ARDS-Beurteilung verwendet.
5. Unterschriebene schriftliche Einverständniserklärung des Patienten.
6. Frauen und Männer im gebärfähigen Alter, die bereit sind, während 4 Wochen nach der Einschreibung akzeptable Verhütungsmaßnahmen anzuwenden.

Ausschlusskriterien:

1. Patient auf IMV/ECMO.
2. Frau, die schwanger ist oder stillt.
3. Patient mit einem Gewicht von <50 kg oder >120 kg oder einem BMI von >40 kg/m^2.
4. Patient mit chronischer Nierenerkrankung im Stadium 4 oder 5 oder geschätzter glomerulärer Filtrationsrate <30 ml/min.
5. Patient mit einem aktiven bösartigen Tumor (diagnostiziert oder in den letzten 6 Monaten aktiv behandelt).
6. Patient, der an anderen gleichzeitigen interventionellen klinischen Studien teilnimmt oder innerhalb von 30 Tagen vor der Aufnahme mit experimentellen Wirkstoffen behandelt wurde.
7. Patienten, die basierend auf ihrer Krankengeschichte und dem Erhalt von Therapien, die auf eine Infektion hindeuten, einen Verdacht auf schwerwiegende, aktive Bakterien haben (einschließlich einer vermuteten klinischen Diagnose einer aktuellen aktiven Tuberkulose [TB] oder, falls bekannt, einer latenten TB, die weniger als 4 Wochen mit angemessen behandelt wurden Anti-TB-Therapie gemäß institutionellen Richtlinien), Pilz- oder Virusinfektion (einschließlich, aber nicht beschränkt auf aktive HBV-, HCV- oder HIV/AIDS-Infektion).

8. Patient mit bekannter Immunschwäche oder immunsuppressiven Medikamenten, die für andere Indikationen als SARS-CoV-2 wie folgt eingenommen werden:

   • Prednison oder Äquivalent in einer Dosis von > 10 mg/Tag, Methotrexat > 15 mg/Woche innerhalb der letzten 60 Tage. Cyclophosphamid, Cyclosporin A (außer als ophthalmische Formulierung), Leflunomid/Teriflunomid (außer als Monotherapie), Tacrolimus (außer als topische Formulierung), Everolimus, Temsirolimus oder Azathioprin in den letzten 60 Tagen;
   • Methylprednisolon, Dexamethason, Cortison oder Betamethason für mehr als 7 Tage innerhalb der letzten 28 Tage oder innerhalb von 5 Halbwertszeiten, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist;
   • Chemotherapie in den letzten 3 Monaten;
   • Mycophenolatmofetil (MMF) oder Sirolimus zur Transplantation solider Organe oder Knochenmarktransplantationen;
   • Thalidomid innerhalb der letzten 72 Stunden.
   • Anti-Tumor-Nekrose-Faktor (TNF)-Mittel, Interleukin (IL)-1-Rezeptorantagonisten (IL-1-RA), CTLA-4-Fusionsproteine, Anti-CD20, Anti-CD52, Anti-IL-2, Anti-IL- 6R, Anti-IL-12/23, Anti-B-Zell-Aktivierungsfaktor (BAFF) oder Integrin-Inhibitoren innerhalb der letzten 8 Wochen.
9. Patient mit bekannter New York Heart Association (NYHA) Klasse III und IV Herzinsuffizienz oder instabiler Angina, ventrikulären Arrhythmien, ischämischer Herzkrankheit oder Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten vor der Diagnose von COVID-19.
10. Patient mit bekannter aktiver Ulzeration des oberen Gastrointestinaltrakts (GI) oder Leberfunktionsstörung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, durch Biopsie nachgewiesene Zirrhose; Zirrhose im Endstadium (Child-Pugh-Klasse C); portale Hypertonie; Episoden vergangener Blutungen im oberen Gastrointestinaltrakt, die einer portalen Hypertonie zugeschrieben werden; oder frühere Episoden von Leberversagen, Enzephalopathie oder Koma.
11. Patient mit bekannter idiopathischer Lungenfibrose.
12. Patient mit chronischer Atemwegserkrankung, der regelmäßig mehr als 6 Stunden pro Tag eine Sauerstofftherapie zu Hause benötigt.
13. Patient mit bekannter chronisch obstruktiver Lungenerkrankung GOLD 4 (erzwungenes Ausatmungsvolumen in einer Sekunde < 30 % des Sollwerts).
14. Patient mit einem medizinischen, psychiatrischen oder Drogenmissbrauchszustand, gleichzeitigen medizinischen Therapien oder anormalen Laborwerten, die nach Ansicht des Ermittlers des Standorts die Reaktion auf das Studienprodukt beeinflussen oder die Studienbewertungen beeinträchtigen können.
15. Patient mit GCS <13 mit verbalem Score <5.
16. Patient mit Hämoglobin <8 g/dl.

17. Patient mit chronischer Lebererkrankung in der Vorgeschichte, Anzeichen einer akuten Cholangitis oder Cholezystitis. Patienten mit mindestens einem der folgenden Punkte:

    • ALT oder AST > 10 x ULN (Obergrenze des Normalbereichs)
    • Bilirubin >5xULN
    • Kombination von ALT/AST >7xULN und erhöhtem direktem Bilirubin >ULN
18. Patient mit bekannter Vorgeschichte von Transfusionsreaktionen, hämolytischer Anämie oder wiederholter allergischer Reaktion.
19. Patient mit Vorgeschichte einer Organtransplantation oder Stammzelltransplantation.