Een multicenter, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde fase 2b-studie ter evaluatie van de werkzaamheid en veiligheid van allocetra-OTS bij patiënten met ernstige of kritieke COVID-19 met bijbehorend acuut respiratoir distresssyndroom (ARDS)

Inclusiecriteria:

1. Man en vrouw >18 en <85 jaar.
2. Laboratoriumbevestiging van SARS-CoV-2-infectie door RT-PCR van elke diagnostische bemonsteringsbron.

3. Patiënt opgenomen in het ziekenhuis vanwege COVID-19 binnen 7 dagen voorafgaand aan inschrijving, en voldoet als volgt aan de criteria voor ernstige of kritieke COVID-19:

   1. Ernstige COVID-19 - gedefinieerd als kortademigheid in rust, of ademnood, of RR ≥30 per minuut, of SpO2≤93% op kamerlucht op zeeniveau.
   2. Kritieke COVID-19 - gedefinieerd als respiratoire insufficiëntie, waarbij ten minste een van de volgende zaken vereist is: zuurstof geleverd door high-flow neuscanule of niet-invasieve positieve drukventilatie.

4. Patiënt met lichte tot matige ARDS:

   1. 100< PaO2/FiO2 ≤300; gebaseerd op de Berlijnse definitie van ARDS

   2. 148< SpO2/FiO2 ≤315; gebaseerd op de Kigali-modificatie voor ARDS

      • Indien beschikbaar wordt PaO2 verkregen, anders wordt SpO2 gebruikt voor ARDS-beoordeling.
5. Ondertekende schriftelijke geïnformeerde toestemming door de patiënt.
6. Vrouwen en mannen in de vruchtbare leeftijd die bereid zijn om aanvaardbare anticonceptiemaatregelen te gebruiken gedurende 4 weken vanaf inschrijving.

Uitsluitingscriteria:

1. Patiënt op IMV/ECMO.
2. Vrouw die zwanger is of borstvoeding geeft.
3. Patiënt met gewicht <50 kg of >120 kg of BMI >40 kg/m^2.
4. Patiënt met stadium 4 of 5 chronische nierziekte of geschatte glomerulaire filtratiesnelheid <30 ml/min.
5. Patiënt met een actieve kwaadaardige tumor (gediagnosticeerd of actief behandeld gedurende de afgelopen 6 maanden).
6. Patiënt die deelneemt aan andere gelijktijdige interventionele klinische onderzoeken of die binnen 30 dagen voorafgaand aan inschrijving is behandeld met experimentele middelen.
7. Patiënt die op basis van zijn medische voorgeschiedenis en het ontvangen van therapieën die een infectie zouden suggereren, een vermoeden heeft van ernstige, actieve bacteriële (inclusief een vermoedelijke klinische diagnose van huidige actieve tuberculose [tbc] of, indien bekend, latente tbc die gedurende minder dan 4 weken is behandeld met geschikte anti-tbc-therapie volgens de richtlijnen van de instelling), schimmel- of virale (inclusief, maar niet beperkt tot, actieve HBV, HCV of HIV/AIDS) infectie.

8. Patiënt met een bekende immuungecompromitteerde toestand of immunosuppressieve medicatie die als volgt wordt gebruikt voor andere indicaties dan SARS-CoV-2:

   • Prednison of equivalent aan een dosis >10 mg/dag, methotrexaat >15 mg/week, binnen de laatste 60 dagen. cyclofosfamide, cyclosporine A (tenzij als oogformulering), leflunomide/teriflunomide (tenzij als monotherapie), tacrolimus (tenzij als topische formulering), everolimus, temsirolimus of azathioprine, in de afgelopen 60 dagen;
   • Methylprednisolon, dexamethason, cortison of betamethason gedurende meer dan 7 dagen binnen de laatste 28 dagen of binnen 5 halfwaardetijden, afhankelijk van welke langer is;
   • Chemotherapie in de afgelopen 3 maanden;
   • Mycofenolaatmofetil (MMF) of sirolimus voor orgaantransplantatie of beenmergtransplantatie;
   • Thalidomide in de afgelopen 72 uur.
   • Antitumornecrosefactor (TNF) middelen, interleukine (IL)-1 receptorantagonisten (IL-1-RA), CTLA-4 fusie-eiwitten, anti-CD20, anti-CD52, anti-IL-2, anti-IL- 6R, anti-IL-12/23, anti-B-celactiveringsfactor (BAFF) of integrineremmers in de afgelopen 8 weken.
9. Patiënt met bekend New York Heart Association (NYHA) klasse III en IV hartfalen of onstabiele angina, ventriculaire aritmieën, ischemische hartziekte of myocardinfarct binnen 6 maanden voorafgaand aan de diagnose van COVID-19.
10. Patiënt met bekende actieve ulceratie van het bovenste deel van het maagdarmkanaal (GI) of leverdisfunctie, inclusief maar niet beperkt tot door biopsie bewezen cirrose; eindstadium cirrose (Child Pugh klasse C); Portale hypertensie; episodes van eerdere bloedingen in het bovenste deel van het maagdarmkanaal toegeschreven aan portale hypertensie; of eerdere episodes van leverfalen, encefalopathie of coma.
11. Patiënt met bekende idiopathische longfibrose.
12. Patiënt met een chronische luchtwegaandoening die regelmatig meer dan 6 uur per dag zuurstoftherapie thuis nodig heeft.
13. Patiënt met bekende chronische obstructieve longziekte GOLD 4 (geforceerd expiratoir volume in één seconde <30% voorspeld).
14. Patiënt met een medische, psychiatrische of verslavingsaandoening, gelijktijdige medische therapieën of abnormale laboratoriumwaarden die naar de mening van de locatieonderzoeker de respons op het onderzoeksproduct kunnen beïnvloeden of de onderzoeksbeoordelingen kunnen verstoren.
15. Patiënt met GCS <13 met verbale score <5.
16. Patiënt met hemoglobine <8 g/dL.

17. Patiënt met een voorgeschiedenis van chronische leverziekte, bewijs van acute cholangitis of cholecystitis. Patiënten met ten minste een van de volgende:

    • ALAT of ASAT >10xULN (bovengrens van normaal)
    • Bilirubine >5xULN
    • Combinatie van ALAT/ASAT >7xULN en verhoogd direct bilirubine >ULN
18. Patiënt met bekende voorgeschiedenis van transfusiereacties, hemolytische anemie of herhaalde allergische reactie.
19. Patiënt met een voorgeschiedenis van orgaantransplantatie of stamceltransplantatie.