Multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie fáze 2b, hodnotící účinnost a bezpečnost přípravku Allocetra-OTS u pacientů se závažným nebo kritickým onemocněním COVID-19 s přidruženým syndromem akutní respirační tísně (ARDS)

Kritéria pro zařazení:

1. Muži a ženy ve věku >18 a <85 let.
2. Laboratorní potvrzení infekce SARS-CoV-2 pomocí RT-PCR z jakéhokoli zdroje diagnostických vzorků.

3. Pacient hospitalizovaný z důvodu COVID-19 do 7 dnů před zápisem, splňující kritéria pro závažný nebo kritický COVID-19 takto:

   1. Těžký COVID-19 – definován jako dušnost v klidu nebo respirační tíseň nebo RR ≥ 30 za minutu nebo SpO2 ≤ 93 % na vzduchu v místnosti na úrovni moře.
   2. Kritický COVID-19 – definován jako respirační selhání vyžadující alespoň jednu z následujících možností: kyslík dodávaný vysokoprůtokovou nosní kanylou nebo neinvazivní přetlakovou ventilací.

4. Pacient s mírným až středně těžkým ARDS:

   1. 100< Pa02/Fi02<300; na základě Berlínské definice ARDS

   2. 148< SpO2/Fi02 ≤315; založené na modifikaci Kigali pro ARDS

      • Pokud je k dispozici, získá se PaO2, v opačném případě se pro hodnocení ARDS použije SpO2.
5. Podepsaný písemný informovaný souhlas pacientem.
6. Ženy a muži, kteří jsou ve fertilním věku, ochotni používat přijatelná antikoncepční opatření po dobu 4 týdnů od zařazení.

Kritéria vyloučení:

1. Pacient na IMV/ECMO.
2. Žena, která je těhotná nebo kojí.
3. Pacient s hmotností <50 kg nebo >120 kg nebo BMI >40 kg/m^2.
4. Pacient s chronickým onemocněním ledvin stadia 4 nebo 5 nebo odhadovanou rychlostí glomerulární filtrace <30 ml/min.
5. Pacient s aktivním maligním nádorem (diagnostikovaný nebo na aktivní léčbě posledních 6 měsíců).
6. Pacient, který se účastní jiných souběžných intervenčních klinických studií nebo byl léčen jakýmikoli experimentálními látkami během 30 dnů před zařazením.
7. Pacient, který na základě své anamnézy a léčby, která by naznačovala infekci, měl podezření na závažnou aktivní bakteriální infekci (včetně podezření na klinickou diagnózu současné aktivní tuberkulózy [TB] nebo, je-li známa, latentní tuberkulózy léčené po dobu kratší než 4 týdny vhodnou anti-TB terapie podle institucionálních směrnic), plísňové nebo virové (včetně, ale bez omezení na, aktivní HBV, HCV nebo HIV/AIDS) infekce.

8. Pacient se známým imunokompromitovaným stavem nebo imunosupresivními léky užívanými pro jiné indikace než SARS-CoV-2 takto:

   • Prednison nebo ekvivalent v dávce >10 mg/den, methotrexát >15 mg/týden, během posledních 60 dnů. cyklofosfamid, cyklosporin A (pokud není jako oční přípravek), leflunomid/teriflunomid (pokud není v monoterapii), takrolimus (pokud není jako topický přípravek), everolimus, temsirolimus nebo azathioprin, v posledních 60 dnech;
   • methylprednisolon, dexamethason, kortizon nebo betamethason po dobu delší než 7 dnů během posledních 28 dnů nebo během 5 poločasů, podle toho, co je delší;
   • Chemoterapie v posledních 3 měsících;
   • Mykofenolát mofetil (MMF) nebo sirolimus pro transplantaci pevných orgánů nebo transplantaci kostní dřeně;
   • Thalidomid za posledních 72 hodin.
   • Látky proti nádorovému nekrotickému faktoru (TNF), antagonisté receptoru interleukinu (IL)-1 (IL-1-RA), fúzní proteiny CTLA-4, anti-CD20, anti-CD52, anti-IL-2, anti-IL- 6R, anti-IL-12/23, anti-B-buněčný aktivační faktor (BAFF) nebo inhibitory integrinu během posledních 8 týdnů.
9. Pacient se známým srdečním selháním třídy III a IV podle New York Heart Association (NYHA) nebo nestabilní anginou pectoris, ventrikulárními arytmiemi, ischemickou chorobou srdeční nebo infarktem myokardu během 6 měsíců před diagnózou COVID-19.
10. Pacient se známou aktivní ulcerací horního gastrointestinálního (GI) traktu nebo jaterní dysfunkcí, včetně, ale bez omezení, biopsií prokázané cirhózy; cirhóza v konečném stádiu (Child Pugh třída C); portální hypertenze; epizody krvácení do horního GI traktu v minulosti připisované portální hypertenzi; nebo předchozí epizody jaterního selhání, encefalopatie nebo kómatu.
11. Pacient se známou idiopatickou plicní fibrózou.
12. Pacient s chronickým respiračním onemocněním vyžadující domácí oxygenoterapii pravidelně po dobu delší než 6 hodin denně.
13. Pacient se známou chronickou obstrukční plicní nemocí GOLD 4 (usilovaný výdechový objem za jednu sekundu <30 % předpokládané hodnoty).
14. Pacient s jakýmkoli zdravotním stavem, psychiatrickým stavem nebo stavem spojeným se zneužíváním návykových látek, souběžnými léčebnými terapiemi nebo abnormálními laboratorními hodnotami, které podle názoru zkoušejícího mohou ovlivnit reakci na studijní produkt nebo narušit hodnocení studie.
15. Pacient s GCS <13 s verbálním skóre <5.
16. Pacient s hemoglobinem <8 g/dl.

17. Pacient s anamnézou chronického onemocnění jater, prokázanou akutní cholangitidou nebo cholecystitidou. Pacienti s alespoň jedním z následujících onemocnění:

    • ALT nebo AST >10xULN (horní hranice normálu)
    • Bilirubin >5xULN
    • Kombinace ALT/AST >7xULN a zvýšeného přímého bilirubinu >ULN
18. Pacient se známou anamnézou transfuzních reakcí, hemolytické anémie nebo opakované alergické reakce.
19. Pacient s předchozí anamnézou orgánového aloštěpu nebo transplantace kmenových buněk.