Uno studio multicentrico di fase 2b, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, che valuta l'efficacia e la sicurezza di Allocetra-OTS in pazienti con COVID-19 grave o critico con sindrome da distress respiratorio acuto associato (ARDS)

Criterio di inclusione:

1. Maschi e femmine >18 e <85 anni.
2. Conferma di laboratorio dell'infezione da SARS-CoV-2 mediante RT-PCR da qualsiasi fonte di campionamento diagnostico.

3. Paziente ricoverato in ospedale a causa di COVID-19 entro 7 giorni prima dell'arruolamento, che soddisfa i criteri per COVID-19 grave o critico come segue:

   1. Grave COVID-19 - definito come mancanza di respiro a riposo, o distress respiratorio, o RR ≥30 al minuto, o SpO2≤93% in aria ambiente a livello del mare.
   2. COVID-19 critico - definito come insufficienza respiratoria, che richiede almeno uno dei seguenti: ossigeno erogato da cannula nasale ad alto flusso o ventilazione a pressione positiva non invasiva.

4. Paziente con ARDS da lieve a moderata:

   1. 100< PaO2/FiO2 ≤300; basato sulla definizione di Berlino di ARDS

   2. 148< SpO2/FiO2 ≤315; basato sulla modifica di Kigali per ARDS

      • Se disponibile, verrà ottenuta la PaO2, altrimenti verrà utilizzata la SpO2 per la valutazione dell'ARDS.
5. Consenso informato scritto firmato dal paziente.
6. Donne e uomini in età fertile, disposti a utilizzare misure contraccettive accettabili durante 4 settimane dall'arruolamento.

Criteri di esclusione:

1. Paziente in IMV/ECMO.
2. Donna incinta o che allatta.
3. Paziente con peso <50 kg o >120 kg o BMI >40 kg/m^2.
4. Pazienti con malattia renale cronica di stadio 4 o 5 o velocità di filtrazione glomerulare stimata <30 ml/min.
5. Paziente con un tumore maligno attivo (diagnosticato o in trattamento attivo negli ultimi 6 mesi).
6. Paziente che sta partecipando ad altri studi clinici interventistici concorrenti o è stato trattato con qualsiasi agente sperimentale entro 30 giorni prima dell'arruolamento.
7. Pazienti che, in base alla loro storia medica e al ricevimento di terapie che suggerirebbero un'infezione, hanno sospettato un batterio attivo grave (inclusa una sospetta diagnosi clinica di tubercolosi attiva in corso [TB] o, se nota, tubercolosi latente trattata per meno di 4 settimane con appropriato terapia anti-TBC secondo le linee guida istituzionali), infezioni fungine o virali (incluse, ma non limitate a, HBV attivo, HCV o HIV/AIDS).

8. Paziente con noto stato immunocompromesso o farmaci immunosoppressori assunti per indicazioni diverse da SARS-CoV-2 come segue:

   • Prednisone o equivalente a una dose >10 mg/giorno, metotrexato >15 mg/settimana, negli ultimi 60 giorni. ciclofosfamide, ciclosporina A (tranne in formulazione oftalmica), leflunomide/teriflunomide (tranne in monoterapia), tacrolimus (tranne che in formulazione topica), everolimus, temsirolimus o azatioprina, negli ultimi 60 giorni;
   • Metilprednisolone, desametasone, cortisone o betametasone per più di 7 giorni negli ultimi 28 giorni o entro 5 emivite, qualunque sia il più lungo;
   • Chemioterapia negli ultimi 3 mesi;
   • Micofenolato mofetile (MMF) o sirolimus per trapianto di organi solidi o trapianto di midollo osseo;
   • Talidomide nelle ultime 72 ore.
   • Agenti anti-fattore di necrosi tumorale (TNF), antagonisti del recettore dell'interleuchina (IL)-1 (IL-1-RA), proteine ​​di fusione CTLA-4, anti-CD20, anti-CD52, anti-IL-2, anti-IL- 6R, anti-IL-12/23, anti-fattore di attivazione delle cellule B (BAFF) o agenti inibitori dell'integrina nelle ultime 8 settimane.
9. Paziente con insufficienza cardiaca nota della New York Heart Association (NYHA) di classe III e IV o angina instabile, aritmie ventricolari, cardiopatia ischemica o infarto del miocardio entro 6 mesi prima della diagnosi di COVID-19.
10. Pazienti con ulcerazione attiva nota del tratto gastrointestinale superiore (GI) o disfunzione epatica inclusa ma non limitata a cirrosi comprovata da biopsia; cirrosi allo stadio terminale (Classe C di Child Pugh); ipertensione portale; episodi di pregresso sanguinamento del tratto gastrointestinale superiore attribuiti a ipertensione portale; o precedenti episodi di insufficienza epatica, encefalopatia o coma.
11. Paziente con fibrosi polmonare idiopatica nota.
12. Paziente con malattia respiratoria cronica che richiede ossigenoterapia domiciliare su base regolare per più di 6 ore al giorno.
13. Paziente con broncopneumopatia cronica ostruttiva nota GOLD 4 (volume espiratorio forzato in un secondo <30% previsto).
14. Paziente con qualsiasi condizione medica, psichiatrica o di abuso di sostanze, terapie mediche concomitanti o valori di laboratorio anormali che, secondo l'opinione dello sperimentatore del sito, possono influenzare la risposta al prodotto in studio o interferire con le valutazioni dello studio.
15. Paziente con GCS <13 con punteggio verbale <5.
16. Paziente con emoglobina <8 g/dL.

17. Paziente con storia di malattia epatica cronica, evidenza di colangite acuta o colecistite. Pazienti con almeno uno dei seguenti:

    • ALT o AST >10xULN (limite superiore della norma)
    • Bilirubina >5xULN
    • Combinazione di ALT/AST >7xULN e bilirubina diretta elevata >ULN
18. Pazienti con anamnesi nota di reazioni trasfusionali, anemia emolitica o reazioni allergiche ripetute.
19. Paziente con precedente storia di allotrapianto di organo o trapianto di cellule staminali.