Um estudo de fase 2b multicêntrico, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, avaliando a eficácia e a segurança de Allocetra-OTS em pacientes com COVID-19 grave ou crítico com síndrome de dificuldade respiratória aguda associada (SDRA)

Critério de inclusão:

1. Homens e mulheres >18 e <85 anos de idade.
2. Confirmação laboratorial da infecção por SARS-CoV-2 por RT-PCR de qualquer fonte de amostragem de diagnóstico.

3. Paciente hospitalizado devido a COVID-19 dentro de 7 dias antes da inscrição, atendendo aos critérios para COVID-19 grave ou crítico da seguinte forma:

   1. COVID-19 grave - definido como falta de ar em repouso ou dificuldade respiratória ou FR ≥30 por minuto ou SpO2≤93% em ar ambiente ao nível do mar.
   2. COVID-19 crítico - definido como insuficiência respiratória, exigindo pelo menos um dos seguintes: oxigênio fornecido por cânula nasal de alto fluxo ou ventilação não invasiva com pressão positiva.

4. Paciente com SDRA leve a moderada:

   1. 100< PaO2/FiO2 ≤300; com base na definição de Berlim de SDRA

   2. 148< SpO2/FiO2 ≤315; baseado na modificação de Kigali para ARDS

      • Se disponível, PaO2 será obtido, caso contrário, SpO2 será usado para avaliação de SDRA.
5. Consentimento informado assinado pelo paciente.
6. Mulheres e homens com potencial para engravidar, dispostos a usar medidas contraceptivas aceitáveis ​​durante 4 semanas a partir da inscrição.

Critério de exclusão:

1. Paciente em VMI/ECMO.
2. Mulher que está grávida ou amamentando.
3. Paciente com peso <50 kg ou >120 kg ou IMC >40 kg/m^2.
4. Paciente com doença renal crônica estágio 4 ou 5 ou taxa de filtração glomerular estimada <30 mL/min.
5. Paciente com tumor maligno ativo (diagnosticado ou em tratamento ativo nos últimos 6 meses).
6. Paciente que está participando de outros ensaios clínicos intervencionistas simultâneos ou foi tratado com quaisquer agentes experimentais dentro de 30 dias antes da inscrição.
7. Paciente que, com base em seu histórico médico e recebimento de terapias que sugeririam infecção, suspeita de bactérias graves e ativas (incluindo suspeita de diagnóstico clínico de tuberculose ativa atual [TB] ou, se conhecida, tuberculose latente tratada por menos de 4 semanas com terapia anti-TB de acordo com as diretrizes institucionais), infecção fúngica ou viral (incluindo, mas não se limitando a, HBV, HCV ou HIV/AIDS ativa).

8. Paciente com estado imunocomprometido conhecido ou medicamentos imunossupressores tomados para outras indicações que não SARS-CoV-2, como segue:

   • Prednisona ou equivalente a dose >10 mg/dia, metotrexato >15 mg/semana, nos últimos 60 dias. ciclofosfamida, ciclosporina A (a menos que como formulação oftálmica), leflunomida/teriflunomida (a menos que em monoterapia), tacrolimus (a menos que como formulação tópica), everolimus, temsirolimus ou azatioprina, nos últimos 60 dias;
   • Metilprednisolona, ​​dexametasona, cortisona ou betametasona por mais de 7 dias nos últimos 28 dias ou em 5 meias-vidas, o que for mais longo;
   • Quimioterapia nos últimos 3 meses;
   • Micofenolato de mofetil (MMF) ou sirolimus para transplante de órgão sólido ou transplante de medula óssea;
   • Talidomida nas últimas 72 horas.
   • Agentes antifator de necrose tumoral (TNF), antagonistas do receptor de interleucina (IL)-1 (IL-1-RA), proteínas de fusão CTLA-4, anti-CD20, anti-CD52, anti-IL-2, anti-IL- 6R, anti-IL-12/23, anti-fator de ativação de células B (BAFF) ou agentes inibidores de integrina nas últimas 8 semanas.
9. Paciente com insuficiência cardíaca classe III e IV conhecida da New York Heart Association (NYHA) ou angina instável, arritmias ventriculares, doença cardíaca isquêmica ou infarto do miocárdio dentro de 6 meses antes do diagnóstico de COVID-19.
10. Paciente com ulceração ativa conhecida do trato gastrointestinal superior (GI) ou disfunção hepática, incluindo, entre outros, cirrose comprovada por biópsia; cirrose terminal (Child Pugh Classe C); hipertensão portal; episódios de sangramento GI superior passado atribuídos à hipertensão portal; ou episódios anteriores de insuficiência hepática, encefalopatia ou coma.
11. Paciente com fibrose pulmonar idiopática conhecida.
12. Paciente com doença respiratória crônica que necessita de oxigenoterapia domiciliar de forma regular por mais de 6 horas por dia.
13. Paciente com doença pulmonar obstrutiva crônica conhecida GOLD 4 (volume expiratório forçado no primeiro segundo <30% do previsto).
14. Paciente com qualquer condição médica, psiquiátrica ou de abuso de substâncias, terapias médicas concomitantes ou valores laboratoriais anormais que, na opinião do investigador do centro, possam influenciar a resposta ao produto do estudo ou interferir nas avaliações do estudo.
15. Paciente com GCS <13 com escore verbal <5.
16. Paciente com hemoglobina <8 g/dL.

17. Paciente com história de doença hepática crônica, evidência de colangite aguda ou colecistite. Pacientes com pelo menos um dos seguintes:

    • ALT ou AST >10xULN (limite superior do normal)
    • Bilirrubina >5xULN
    • Combinação de ALT/AST >7xULN e bilirrubina direta elevada >ULN
18. Paciente com história conhecida de reações transfusionais, anemia hemolítica ou reação alérgica repetitiva.
19. Paciente com história prévia de aloenxerto de órgão ou transplante de células-tronco.