Isatuximab und Bendamustin bei systemischer Leichtketten-Amyloidose

Einschlusskriterien:

1. Alter ≥ 18
2. Histopathologisch bestätigte AL-Amyloidose basierend auf dem Nachweis durch Polarisationsmikroskopie von grünem doppelbrechendem Material in Kongorot-gefärbten Gewebeproben oder einem charakteristischen elektronenmikroskopischen Erscheinungsbild oder einer immunhistochemischen Färbung mit Anti-Leichtketten-Antiseren. Die Diagnose kann nicht allein auf der Kongorotfärbung einer Knochenmarkbiopsie beruhen.

3. Messbare Krankheit (eine der folgenden):

   1. Monoklonales Protein im Serum ≥ 0,5 g/dl
   2. Monoklonales Protein im Urin > 200 mg/dL im 24-Stunden-Sammelurin
   3. Klonale Population von Plasmazellen im Knochenmark
   4. dFLC > 40 mg/l
4. Mayo Cardiac Amyloid Stage I-IIIA basierend auf den Mayo 2004/European Addition-Kriterien
5. ECOG 0-2
6. ANC ≥ 1,0 x 10^9/l
7. Hämoglobin ≥ 8 g/dl
8. Thrombozytenzahl ≥ 75 x 10^9/l
9. Berechnete Kreatinin-Clearance ≥ 30 ml/min basierend auf der Cockcroft-Gault-Formel
10. AST und ALT ≤ 2,5 x ULN
11. Serumbilirubin < 1,5 x ULN
12. Bereitschaft zur Einwilligung und Teilnahme an Studienaktivitäten
13. Männliche Teilnehmer müssen zustimmen, während des Interventionszeitraums und für mindestens 5 Monate nach der letzten Dosis der Isatuximab-Behandlung Verhütungsmittel anzuwenden und während dieses Zeitraums auf eine Samenspende zu verzichten.

14. Teilnehmerinnen dürfen nicht schwanger sein, nicht stillen und mindestens eine der folgenden Bedingungen trifft zu:

    1. Keine Frau im gebärfähigen Alter
    2. Eine Frau im gebärfähigen Alter, die einen negativen Schwangerschaftstest im Serum oder Urin mit einer Sensitivität von mindestens 25 mIU/ml innerhalb von 10 - 14 Tagen vor und erneut innerhalb von 24 Stunden vor Beginn der Studienmedikation und vor jedem Studienbehandlungszyklus hat und muss sich entweder dazu verpflichten, weiterhin auf heterosexuellen Verkehr zu verzichten oder eine hochwirksame Methode der Empfängnisverhütung während des Interventionszeitraums und für mindestens 5 Monate nach der letzten Dosis der Isatuximab-Behandlung anzuwenden

Ausschlusskriterien:

1. Resistenz gegen eine vorherige Anti-CD38-Antikörpertherapie, definiert als entweder Nichtansprechen oder Fortschreiten während oder innerhalb von 60 Tagen nach Absetzen der Behandlung
2. In den letzten 6 Monaten Anti-CD38-Antikörper erhalten
3. Aktives symptomatisches multiples Myelom, wie von IMWG definiert. Das schwelende multiple Myelom ist zulässig.
4. Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten vor der Einschreibung.
5. Herzinsuffizienz der NYHA-Klasse IIIB oder IV
6. Mayo Cardiac Amyloid Stage IIIB basierend auf den Mayo 2004/European Addition Kriterien (siehe Anhang A)
7. Unkontrollierte Angina
8. Schwere unkontrollierte ventrikuläre Arrhythmien
9. Anomalien des aktiven Erregungsleitungssystems, ausgenommen AV-Block 1. Grades, Herzblock 2. Grades vom Wenckebach-Typ oder Linksschenkelblock.
10. Verwendung eines anderen Prüfpräparats innerhalb von 14 Tagen oder 5 Halbwertszeiten des Prüfpräparats vor Beginn der Studienintervention, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist.
11. Jeder klinisch signifikante, unkontrollierte medizinische Zustand, der den Patienten nach Meinung des Prüfarztes einem übermäßigen Risiko aussetzen oder die Einhaltung oder Interpretation der Studienergebnisse beeinträchtigen könnte.
12. Aktive systemische Infektion und schwere Infektionen, die eine Behandlung mit parenteralen Antibiotika erfordern.

13. Bekanntermaßen HIV-positiv oder aktive Hepatitis-A-, -B- oder -C-Infektion

    1. Unkontrollierte oder aktive HBV-Infektion: Patienten mit positiver HBsAg- und/oder HBV-DNA

       • Patienten können geeignet sein, wenn Anti-HBc-IgG-positiv (mit oder ohne positive Anti-HBs), aber HBsAg- und HBV-DNA negativ sind.
       • Wenn die Anti-HBV-Therapie im Zusammenhang mit einer früheren Infektion vor Beginn der IMP begonnen wurde, sollten die Anti-HBV-Therapie und die Überwachung während des gesamten Studienbehandlungszeitraums fortgesetzt werden.
       • Patienten mit negativem HBsAg und positiver HBV-DNA, die während des Screening-Zeitraums beobachtet wurden, werden von einem Spezialisten für den Beginn einer antiviralen Behandlung untersucht: Eine Studienbehandlung könnte vorgeschlagen werden, wenn die HBV-DNA negativ wird und alle anderen Studienkriterien weiterhin erfüllt sind.

    2. Aktive HCV-Infektion: positive HCV-RNA und negatives Anti-HCV

       • Patienten mit einer antiviralen Therapie gegen HCV, die vor Beginn der IMP begonnen wurde, und positive HCV-Antikörper sind geeignet. Die antivirale Therapie für HCV sollte während der gesamten Behandlungsdauer bis zur Serokonversion fortgesetzt werden.
       • Patienten mit positivem Anti-HCV und nicht nachweisbarer HCV-RNA ohne antivirale Therapie gegen HCV sind geeignet.
14. Schwangerschaft oder Stillzeit
15. Behandlung oder Diagnose einer anderen bösartigen Erkrankung innerhalb von 3 Jahren nach der Einschreibung, mit Ausnahme der vollständigen Resektion eines Basalzellkarzinoms oder Plattenepithelkarzinoms der Haut, einer In-situ-Bösartigkeit, Prostatakrebs mit geringem Risiko.
16. Überempfindlichkeit gegen Bendamustin
17. Überempfindlichkeit oder Vorgeschichte von Unverträglichkeit gegenüber Steroiden, Mannitol, vorgelatinierter Stärke, Natriumstearylfumarat, Histidin (als Base und Hydrochloridsalz), Argininhydrochlorid, Poloxamer 188, Saccharose oder einem der anderen Bestandteile der Studienintervention, die nicht für eine Prämedikation mit Steroiden geeignet sind und H2-Blockern oder würde eine weitere Behandlung mit diesen Mitteln verbieten.