全身性軽鎖アミロイドーシスにおけるイサツキシマブとベンダムスチン
2022年12月29日 更新者：Tufts Medical Center
全身性軽鎖 (AL) アミロイドーシスの患者、特に移植に不適格な患者、または再発/難治性疾患を有する患者には、治療の選択肢が限られています。
ベンダムスチンとデキサメタゾンの組み合わせは、再発/難治性 AL アミロイドーシスの患者に忍容性が高く、有効です。
抗 CD38 抗体は最近、AL アミロイドーシスに大きな効果を発揮することが実証されました。
CD38を標的とするモノクローナル抗体であるイサツキシマブをベンダムスチンに追加すると、毒性が大きく重複することなく、クローン形質細胞を標的とする2つのメカニズムが組み合わされます。
これにより、AL アミロイドーシスの患者に、ステロイドを最小限に抑え、神経毒性のないレジメンが提供されます。
この研究は、新たに診断された、または再発/難治性ALアミロイドーシスにおけるイサツキシマブとベンダムスチンの第II相臨床試験です。
この組み合わせにより、多数の深部血液学的反応が生じると仮定されています。
調査の概要
詳細な説明
全身性軽鎖アミロイドーシスは、クローン形質細胞が誤って折り畳まれた免疫グロブリン軽鎖を産生し、それが組織に沈着して臓器機能不全を引き起こし、最終的に死に至る疾患です。 米国での発生率は、100 万人年あたり 9.7 ～ 14.0 症例であり、診断からの生存期間の中央値は 6 か月から 3 年であると推定されています。
適格者の標準治療は、ASCT を伴う大量化学療法です。 しかし、患者の 20 ～ 25% のみが ASCT に適格であり、さらに 3 分の 1 の患者がボルテゾミブベースの導入後に適格になります。 移植不適格患者および移植後に疾患が再発した患者は、メルファラン、シクロホスファミド、プロテアソーム阻害剤、免疫調節剤など、多発性骨髄腫に適応した抗形質細胞薬の進化する組み合わせで治療されますが、この疾患に対して特に承認された治療法はありません。
ベンダムスチンは、ファーストラインおよび難治性多発性骨髄腫の両方で抗形質細胞効果を確立したアルキル化剤です。 幅広い血液悪性腫瘍におけるその有効性と忍容性で知られている毒性プロファイルは、血球減少症、胃腸の副作用、およびアレルギー反応で構成されています。 無痛性非ホジキンリンパ腫の患者では、ベンダムスチンとリツキシマブの併用は、R-CHOP または R-CVP と比較して優れた 5 年無イベント生存率を示し、より忍容性の高い毒性プロファイルを示しました。
ベンダムスチンの忍容性は、高齢の患者集団と臓器障害の共存を考えると、ALアミロイドーシスの魅力的な薬剤になりました。 AL アミロイドーシスにおけるベンダムスチンの有効性は、1 日目と 2 日目にベンダムスチン 100mg/m2 を投与され、28 日サイクル (2-12 サイクル、2-12 サイクル、中央値 4 サイクル）。 非常に良好な部分奏効（VGPR）以上の血液学的奏効が患者の 29%（完全奏効 11%）で 2.8 か月の中央値で達成され、29% が臓器奏効を達成しました。 全生存期間 (OS) の中央値は 18.2 か月でしたが、追跡期間の中央値 14.9 か月で 2 サイクル後に血液部分奏効 (PR) 以上を達成した患者では、OS の中央値に到達しませんでした。 全体として、治療は忍容性が良好でした。最も一般的なグレード 3/4 の毒性は、白血球減少症、疲労、腎機能障害、発疹、気分症状でした。
形質細胞は、AL アミロイドーシスを引き起こすモノクローナル形質細胞を含め、CD38 を発現することが知られています。 CD38 を標的とするモノクローナル抗体は、多発性骨髄腫の標準治療となり、最近では、新たに診断された AL アミロイドーシス患者において、シクロホスファミド、ボルテゾミブ、およびデキサメタゾン (CyBorD) と組み合わせた場合、CyBorD 単独と比較して安全性と優れた有効性が実証されています。
イサツキシマブは、プラズマ細胞に発現する CD38 に結合するモノクローナル抗体であり、細胞の毒性と溶解を引き起こします。 イサツキシマブ、ポマリドマイド、およびデキサメタゾンをポマリドマイドおよびデキサメタゾンと比較した無作為化多施設第 3 相臨床試験に基づいて、再発/難治性多発性骨髄腫における有効性が実証されており、その結果、PFS が大幅に改善されました (11.5 か月対 6.5 か月; HR 0.596)。 ; p=0.001)。 進行中の試験 S1702 では、再発または難治性の AL アミロイドーシス (NCT03499808) 患者におけるイサツキシマブを調査しています。
この研究では、新たに診断された、または再発/難治性の AL アミロイドーシスに対する神経毒性を抑え、ステロイドを最小限に抑えるレジメンとして、イサツキシマブとベンダムスチンの併用を提案しています。
研究の種類
介入
段階
- フェーズ2
参加基準
研究者は、適格基準と呼ばれる特定の説明に適合する人を探します。これらの基準のいくつかの例は、人の一般的な健康状態または以前の治療です。
適格基準
就学可能な年齢
18年歳以上 (大人、高齢者)
健康ボランティアの受け入れ
いいえ
受講資格のある性別
全て
説明
包含基準:
- 18歳以上
- 組織病理学的に確認されたALアミロイドーシスは、コンゴレッド染色組織標本または特徴的な電子顕微鏡外観または抗軽鎖抗血清による免疫組織化学染色における緑色複屈折材料の偏光顕微鏡による検出に基づいています。 診断は、骨髄生検のコンゴレッド染色のみに基づいて行うことはできません。
測定可能な疾患（以下のいずれか）：
- 血清モノクローナルタンパク質≧0.5g/dL
- 24時間尿収集で尿中モノクローナルタンパク質>200mg/dL
- 骨髄中の形質細胞のクローン集団
- dFLC > 40mg/L
- Mayo 2004/European Addition 基準に基づく Mayo Cardiac Amyloid Stage I-IIIA
- ECOG 0-2
- ANC ≥ 1.0 x10^9/L
- ヘモグロビン≧8g/dL
- 血小板数≧75×10^9/L
- -Cockcroft-Gault式に基づいて算出されたクレアチニンクリアランス≧30mL/分
- -ASTおよびALT ≤ 2.5x ULN
- 血清ビリルビン < 1.5x ULN
- -同意を提供し、研究活動に参加する意欲
- 男性参加者は、介入期間中およびイサツキシマブ治療の最後の投与後少なくとも 5 か月間は避妊を使用することに同意し、この期間中は精子の提供を控える必要があります。
女性の参加者は、妊娠しておらず、授乳中でなく、次の条件の少なくとも 1 つに該当する場合があります。
- 出産の可能性のある女性ではない
- -妊娠の可能性のある女性で、少なくとも25 mIU / mLの感度を持つ陰性の血清または尿妊娠検査を有する女性 治験薬を開始する前の10〜14日以内および24時間以内に、および治験治療の各サイクルの前に行う必要があります介入期間中およびイサツキシマブ治療の最後の投与後少なくとも5か月間、異性愛者の性交を控えることを約束するか、非常に効果的な避妊法を適用するかのいずれか
除外基準:
- -以前の抗CD38抗体療法に抵抗性があり、治療の中止中または中止から60日以内に非反応性または進行として定義されます
- -過去6か月間に抗CD38抗体を受け取った
- -IMWGによって定義された活動性の症候性多発性骨髄腫。 くすぶっている多発性骨髄腫は許容されます。
- -登録前6か月以内の心筋梗塞。
- NYHA クラス IIIB または IV の心不全
- Mayo 2004/European Addition 基準に基づく Mayo Cardiac Amyloid Stage IIIB (付録 A を参照)
- コントロールされていない狭心症
- コントロールされていない重度の心室性不整脈
- 第 1 度房室ブロック、ウェンケバッハ型第 2 度心ブロック、または左脚ブロックを含まない活動性伝導系の異常。
- -14日以内または治験薬の5半減期以内の他の治験薬の使用 研究介入の開始前のいずれか長い方。
- -治験責任医師の意見では、患者を過度のリスクにさらすか、研究結果の遵守または解釈を妨げる可能性がある、臨床的に重要で管理されていない病状。
- -抗生物質の非経口投与による治療を必要とする活動性の全身感染症および重度の感染症。
HIV陽性であるか、A型、B型、またはC型肝炎に感染していることが知られている
コントロールされていない、または活動性の HBV 感染: HBsAg および/または HBV DNA が陽性の患者
- 患者は、抗HBc IgG陽性（陽性の抗HBの有無にかかわらず）であるが、HBsAgおよびHBV DNAが陰性の場合に適格です。
- 以前の感染に関連する抗 HBV 治療が IMP の開始前に開始された場合、抗 HBV 治療とモニタリングは研究治療期間を通じて継続する必要があります。
- スクリーニング期間中にHBsAgが陰性でHBV DNAが陽性の患者は、抗ウイルス治療の開始について専門家によって評価されます。HBV DNAが陰性になり、他のすべての研究基準がまだ満たされている場合、研究治療が提案される可能性があります。
活動性 HCV 感染：HCV RNA 陽性および抗 HCV 陰性
- IMPの開始前にHCVの抗ウイルス療法を開始し、HCV抗体陽性の患者が適格です。 HCV の抗ウイルス療法は、セロコンバージョンまで治療期間中継続する必要があります。
- -HCVに対する抗ウイルス療法を受けていない陽性の抗HCVおよび検出不可能なHCV RNAを有する患者は適格です。
- 妊娠中または授乳中
- -登録から3年以内の別の悪性腫瘍の治療または診断。 ただし、皮膚の基底細胞がんまたは扁平上皮がんの完全切除、 in situ 悪性腫瘍、低リスクの前立腺がん。
- ベンダムスチンに対する過敏症
- -ステロイド、マンニトール、アルファ化デンプン、フマル酸ステアリルナトリウム、ヒスチジン（塩基および塩酸塩として）、アルギニン塩酸塩、ポロキサマー188、スクロース、またはステロイドによる前投薬が受けられない研究介入の他の成分に対する過敏症または不耐性の病歴H2ブロッカーまたはこれらのエージェントによるさらなる治療を禁止します。
研究計画
このセクションでは、研究がどのように設計され、研究が何を測定しているかなど、研究計画の詳細を提供します。
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：処理
- 割り当て：なし
- 介入モデル：順次割り当て
- マスキング：なし（オープンラベル）
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
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実験的：イサツキシマブ + ベンダムスチン
ベンダムスチンは、サイクル1日目と8日目に70mg/m2の用量でIVにより最大6サイクル投与されます。
イサツキシマブは、サイクル 1 の 1、8、15、および 22 日目に 10mg/kg の用量で IV により投与されます。サイクル 2-6 日 1,8;とサイクル 7-12 1 日目。
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サイクル 1 日目と 8 日目に 70mg/m2 を IV で最大 6 サイクルまで投与
サイクル 1、1、8、15、および 22 日に 10mg/kg IV を IV で投与する。サイクル 2-6 日 1,8;とサイクル 7-12 日 1
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この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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推定血液学的効果
時間枠：36ヶ月
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血液学的完全奏効 + 非常に良好な部分奏効 (CR+VGPR) で、定義は次のとおりです。
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36ヶ月
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二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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臓器反応率
時間枠：36ヶ月
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によって定義される臓器応答率:
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36ヶ月
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無増悪生存期間 (PFS)
時間枠：36ヶ月
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IMWG の疾患進行の定義による PFS:
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36ヶ月
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骨髄MRDの場合の料金
時間枠：36ヶ月
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完全奏効時、治療来院終了時、および試験来院終了時の感度1x10-6でのNGSによる骨髄MRD陰性。
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36ヶ月
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次の治療までの時間
時間枠：36ヶ月
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次の治療までの時間
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36ヶ月
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レジメンの毒性
時間枠：36ヶ月
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CTCAE v5.0 による毒性評価
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36ヶ月
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末梢血BCMAレベル（探索的）
時間枠：36ヶ月
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タフツ医療センターのコメンゾ研究所によって分析された末梢血 BCMA レベル。
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36ヶ月
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協力者と研究者
ここでは、この調査に関係する人々や組織を見つけることができます。
出版物と役立つリンク
研究に関する情報を入力する責任者は、自発的にこれらの出版物を提供します。これらは、研究に関連するあらゆるものに関するものである可能性があります。
一般刊行物
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研究記録日
これらの日付は、ClinicalTrials.gov への研究記録と要約結果の提出の進捗状況を追跡します。研究記録と報告された結果は、国立医学図書館 (NLM) によって審査され、公開 Web サイトに掲載される前に、特定の品質管理基準を満たしていることが確認されます。
主要日程の研究
研究開始 (予想される)
2022年9月1日
一次修了 (予想される)
2024年9月1日
研究の完了 (予想される)
2026年1月1日
試験登録日
最初に提出
2021年6月23日
QC基準を満たした最初の提出物
2021年6月23日
最初の投稿 (実際)
2021年6月29日
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (実際)
2022年12月30日
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
2022年12月29日
最終確認日
2022年12月1日
詳しくは
本研究に関する用語
追加の関連 MeSH 用語
その他の研究ID番号
- 00001665
個々の参加者データ (IPD) の計画
個々の参加者データ (IPD) を共有する予定はありますか?
いいえ
医薬品およびデバイス情報、研究文書
米国FDA規制医薬品の研究
いいえ
米国FDA規制機器製品の研究
いいえ
米国で製造され、米国から輸出された製品。
いいえ
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