Nivolumab zur Behandlung von Patienten mit metastasiertem Urothelkarzinom mit ARID1A-Mutation und Stratify Response basierend auf CXCL13-Expression

Einschlusskriterien:

• Der Patient wird einen Tumor haben, der eine genomische Mutation von ARID1A enthält. ARID1A-Mutationstests werden standardmäßig durchgeführt
• Histologischer oder zytologischer Nachweis eines metastasierten oder chirurgisch inoperablen Urothelzellkarzinoms des Urothels mit Beteiligung von Blase, Harnröhre, Harnleiter oder Nierenbecken. Kleinere histologische Varianten (insgesamt < 50 %) sind akzeptabel

• Die Probanden müssen nach der Behandlung eine Progression oder ein Rezidiv aufweisen

  • Mit mindestens 1 platinhaltiger Chemotherapie bei metastasiertem oder chirurgisch inoperablem, lokal fortgeschrittenem Urothelkrebs oder
  • Innerhalb von 12 Monaten nach perioperativer (neoadjuvanter oder adjuvanter) Behandlung mit einem Platinmittel im Rahmen einer Zystektomie bei lokalisiertem muskelinvasivem Urothelkarzinom
  • nicht in Frage kommen oder eine Erstlinien-Chemotherapie verweigert werden
• Alle Probanden müssen eine messbare Krankheit durch Computertomographie (CT) oder Magnetresonanztomographie (MRT) gemäß RECIST-1.1-Kriterien (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) haben
• Auswertbares Tumorgewebe (archivierte oder neue Biopsie) muss für die Biomarkeranalyse als formalinfixierter, in Paraffin eingebetteter (FFPE) Tumorblock oder mindestens 10 Objektträger bereitgestellt werden. Archiviertes Gewebe kann aus einer früheren Biopsie einer inoperablen oder metastasierten Erkrankung oder aus einer früheren chirurgischen Resektion stammen
• Leistungsstatus (PS) der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 oder 1
• Eine vorherige palliative Strahlentherapie muss mindestens 2 Wochen vor der Verabreichung des Studienmedikaments abgeschlossen sein. Patienten müssen eine messbare Erkrankung außerhalb des Bestrahlungsfeldes haben, um in Frage zu kommen. Patienten mit Progression in einem zuvor bestrahlten Feld sind ebenfalls förderfähig
• Anzahl der weißen Blutkörperchen (WBC) >= 2000/μl (innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis erhalten)
• Neutrophile >= 1500/µl (innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis erhalten)
• Blutplättchen >= 100 x1 x10^3/µL (innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis erhalten)
• Hämoglobin >= 9,0 g/dl (innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis erhalten)
• Aspartat-Aminotransferase (AST) und Alanin-Aminotransferase (ALT) = < 3 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) (oder = < 5 x ULN für Teilnehmer mit Lebermetastasen) (innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis erhalten)
• Gesamtbilirubin = < 1,5 x ULN (ausgenommen Patienten mit Gilbert-Syndrom, die ein Gesamtbilirubin < 3,0 mg/dL haben können (erhalten innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis)
• Serumkreatinin = < 1,5 x ULN oder Kreatinin-Clearance (CrCl) >= 30 ml/min (unter Verwendung der Cockcroft-Gault-Formel) (innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis erhalten)
• Wiedereinschreibung: Diese Studie erlaubt die Wiedereinschreibung eines Probanden, der die Studie aufgrund eines Vorbehandlungsversagens abgebrochen hat (dh der Proband wurde nicht behandelt). Bei einer erneuten Einschreibung muss der Proband erneut eingewilligt und die Einschluss-/Ausschlusskriterien neu bewertet werden
• Patienten müssen an PA13-0291 für korrelative Studien teilnehmen. Die Patienten müssen der Biopsie und der peripheren Blutentnahme zustimmen, wie im Studienkalender dokumentiert

Ausschlusskriterien:

• Vorherige Behandlung mit einem Anti-PD-1-, Anti-PD-L1-, Anti-CTLA-4-Antikörper oder einem anderen Antikörper oder Medikament, das speziell auf die T-Zell-Co-Stimulation oder Immun-Checkpoint-Wege abzielt
• Aktive Hirnmetastasen oder leptomeningeale Metastasen. Probanden mit Hirnmetastasen sind geeignet, wenn diese behandelt wurden und mindestens 4 Wochen nach Abschluss der Behandlung und innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments keine Progression durch Magnetresonanztomographie (MRT) nachgewiesen wurde. Wo eine MRT kontraindiziert ist, ist ein CT-Scan akzeptabel. Fälle müssen mit dem medizinischen Monitor besprochen werden. Gehirnläsionen gelten nicht als messbare Krankheit. Es dürfen auch keine immunsuppressiven Dosen von systemischen Kortikosteroiden (> 10 mg/Tag Prednison-Äquivalente) für mindestens 2 Wochen vor der Verabreichung des Studienmedikaments erforderlich sein
• Jede schwerwiegende oder unkontrollierte medizinische Störung, die nach Ansicht des Prüfarztes das mit der Studienteilnahme oder der Verabreichung von Studienmedikamenten verbundene Risiko erhöhen, die Fähigkeit des Probanden beeinträchtigen kann, eine Protokolltherapie zu erhalten, oder die Interpretation der Studienergebnisse beeinträchtigen kann
• Frühere Malignität, die innerhalb der letzten 3 Jahre aktiv war, mit Ausnahme von lokal heilbaren Krebsarten, die scheinbar geheilt wurden, wie Basal- oder Plattenepithelkarzinom, Prostatakrebs ohne Anzeichen einer Progression des prostataspezifischen Antigens (PSA) oder Carcinoma in situ, wie z. B.: Magen B. Prostata, Gebärmutterhals, Dickdarm, Melanom oder Brust
• Personen mit aktiver, bekannter oder vermuteter Autoimmunerkrankung. Probanden mit Vitiligo, Typ-I-Diabetes mellitus, verbleibender Hypothyreose, aufgrund einer Autoimmunerkrankung, die nur einen Hormonersatz erfordert, Psoriasis, die keine systemische Behandlung erfordert, oder Erkrankungen, die ohne einen externen Auslöser voraussichtlich nicht wieder auftreten, dürfen sich anmelden
• Probanden mit einer Erkrankung, die innerhalb von 14 Tagen nach Verabreichung des Studienmedikaments eine systemische Behandlung mit Kortikosteroiden (> 10 mg täglich Prednison-Äquivalente) oder anderen immunsuppressiven Medikamenten erfordert. Inhalative oder topische Steroide und Nebennierenersatzdosen von > 10 mg Prednisonäquivalent pro Tag sind erlaubt, wenn keine aktive Autoimmunerkrankung vorliegt
• Alle Toxizitäten, die einer früheren Krebstherapie zugeschrieben werden, außer Neuropathie, Alopezie und Müdigkeit, müssen vor der Verabreichung des Studienmedikaments auf Grad 1 (National Cancer Institute [NCI] Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] Version 5) oder den Ausgangswert abgeklungen sein. Patienten mit Toxizitäten, die auf eine vorherige Krebstherapie zurückzuführen sind und von denen nicht erwartet wird, dass sie sich zurückbilden und zu lang anhaltenden Folgeerscheinungen führen, wie z. B. Neuropathie nach einer platinbasierten Therapie, dürfen sich anmelden. Neuropathie muss auf Grad 2 abgeklungen sein (NCI CTCAE Version 5)
• Behandlung mit Chemotherapie, Strahlentherapie, Biologika gegen Krebs oder Prüftherapie innerhalb von 28 Tagen nach der ersten Verabreichung der Studienbehandlung. Eine vorherige palliative Strahlentherapie muss mindestens 2 Wochen vor der Verabreichung des Studienmedikaments abgeschlossen sein
• Positiver Test auf Hepatitis-B-Virus-Oberflächenantigen (HBV sAg) oder Hepatitis-C-Virus-Ribonukleinsäure (RNA) oder Hepatitis-C-Antikörper (HCV-Antikörper), was auf eine akute oder chronische Infektion hinweist
• Bekannte Vorgeschichte positiver Tests auf das humane Immunschwächevirus (HIV) oder bekanntes erworbenes Immunschwächesyndrom (AIDS)