Nivolumab ARID1A mutációval rendelkező, áttétes húgyhólyagrákban szenvedő betegek kezelésére és rétegződési válaszreakcióra a CXCL13 expresszió alapján

Bevételi kritériumok:

• A páciensnek ARID1A genomiális mutációját hordozó daganata lesz. Az ARID1A mutációtesztelés standard ellátásként történik
• A húgyhólyagot, húgycsövet, uretert vagy vesemedencet érintő urotheliális metasztatikus vagy műtétileg nem reszekálható urothelsejtes karcinóma szövettani vagy citológiai bizonyítéka. Kisebb szövettani változatok (összesen < 50%) elfogadhatók

• Az alanyoknak a kezelés után progressziót vagy kiújulást kell tapasztalniuk

  • Legalább 1 platinatartalmú kemoterápiás kezeléssel áttétes vagy sebészileg nem reszekálható, lokálisan előrehaladott urothelrák esetén, ill.
  • 12 hónapon belül a perioperatív (neoadjuváns vagy adjuváns) platinaanyaggal végzett kezelést követően a cystectomia hátterében lokalizált izom-invazív urothelrák miatt
  • Nem jogosultak vagy elutasították a frontvonalbeli kemoterápiát
• Minden alanynak komputertomográfiával (CT) vagy mágneses rezonancia képalkotással (MRI) mérhető betegséggel kell rendelkeznie a szilárd daganatok válaszértékelési kritériumai (RECIST) 1.1 kritériumai szerint
• Értékelhető daganatszövetet (archivált vagy új biopsziát) kell rendelkezésre bocsátani a biomarker elemzéshez formalin-fixált paraffinba ágyazott (FFPE) tumorblokkként vagy legalább 10 tárgylemezből. Az archivált szövet származhat nem reszekálható vagy metasztatikus betegség korábbi biopsziájából vagy korábbi műtéti reszekcióból
• Keleti Kooperatív Onkológiai Csoport (ECOG) teljesítményállapota (PS) 0 vagy 1
• A palliatív sugárkezelést legalább 2 héttel a vizsgált gyógyszer beadása előtt be kell fejezni. A betegeknek a sugármezőn kívül mérhető betegséggel kell rendelkezniük ahhoz, hogy jogosultak legyenek. Azok a betegek is jogosultak lesznek, akiknek előrehaladása a korábban besugárzott területen jelentkezett
• Fehérvérsejtszám (WBC) >= 2000/uL (az első adagot megelőző 7 napon belül)
• Neutrophilek >= 1500/uL (az első adagot megelőző 7 napon belül)
• Vérlemezkék >= 100 x 1 x 10^3/ul (az első adagot megelőző 7 napon belül)
• Hemoglobin >= 9,0 g/dl (az első adagot megelőző 7 napon belül)
• Aszpartát-aminotranszferáz (AST) és alanin-aminotranszferáz (ALT) = a normálérték felső határának 3-szorosa (ULN) (vagy =<5-szöröse a normálérték felső határának (ULN) a májmetasztázisos résztvevőknél) (az első adagot megelőző 7 napon belül)
• Összes bilirubin = < 1,5 x ULN (kivéve a Gilbert-szindrómás betegeket, akiknél az összbilirubin < 3,0 mg/dl lehet (az első adagot megelőző 7 napon belül)
• Szérum kreatinin = < 1,5 x ULN vagy kreatinin clearance (CrCl) >= 30 ml/perc (a Cockcroft-Gault képlet alapján) (az első adagot megelőző 7 napon belül)
• Újbóli beiratkozás: Ez a vizsgálat lehetővé teszi olyan alany újbóli felvételét, aki a vizsgálatot az előkezelés kudarca miatt szakította meg (azaz az alanyt nem kezelték). Újbóli beiratkozás esetén az alany újbóli hozzájárulását kell kérni, és újra kell értékelni a felvételi/kizárási kritériumokat
• A betegeknek részt kell venniük a PA13-0291 vizsgálatban a korrelatív vizsgálatokhoz. A betegeknek bele kell járulniuk a biopsziához és a perifériás vérvételhez, amint azt a vizsgálati naptárban dokumentálják

Kizárási kritériumok:

• Előzetes kezelés anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-CTLA-4 antitesttel vagy bármely más olyan antitesttel vagy gyógyszerrel, amely kifejezetten a T-sejt-kostimulációt vagy az immunellenőrzési útvonalakat célozza meg
• Aktív agyi metasztázisok vagy leptomeningeális metasztázisok. Az agyi metasztázisokkal rendelkező alanyok alkalmasak, ha kezelték őket, és nincs mágneses rezonancia képalkotás (MRI) bizonyíték a progresszióra a kezelés befejezése után legalább 4 hétig, valamint a vizsgálati gyógyszer első adagját megelőző 28 napon belül. Ahol az MRI ellenjavallt, a CT-vizsgálat elfogadható. Az eseteket az orvosi monitorral kell megbeszélni. Az agyi elváltozások nem tekinthetők mérhető betegségnek. Szintén nem szükséges a szisztémás kortikoszteroidok immunszuppresszív dózisa (> 10 mg/nap prednizon egyenérték) legalább 2 hétig a vizsgálati gyógyszer beadása előtt.
• Bármilyen súlyos vagy ellenőrizetlen egészségügyi rendellenesség, amely a vizsgáló véleménye szerint növelheti a vizsgálatban való részvétellel vagy a vizsgálati gyógyszer adásával összefüggő kockázatot, ronthatja a vizsgálati alany azon képességét, hogy protokollterápiát kapjon, vagy zavarja a vizsgálati eredmények értelmezését.
• Korábbi rosszindulatú daganatok, amelyek az elmúlt 3 évben aktívak voltak, kivéve a helyileg gyógyítható daganatokat, amelyek látszólag gyógyítottak, mint például a bazális vagy laphámsejtes bőrrák, a prosztata specifikus antigén (PSA) progressziójának bizonyítéka nélküli prosztatarák vagy in situ karcinóma, mint például: gyomor például prosztata, méhnyak, vastagbél, melanoma vagy mell
• Aktív, ismert vagy gyanított autoimmun betegségben szenvedő alanyok. Vitiligo, I-es típusú diabetes mellitus, reziduális hypothyreosis, csak hormonpótlást igénylő autoimmun állapot, szisztémás kezelést nem igénylő pikkelysömör, vagy külső kiváltó ok hiányában várhatóan nem kiújuló állapotok miatt beiratkozhatnak.
• Azok az alanyok, akiknél a vizsgálati gyógyszer beadását követő 14 napon belül szisztémás kezelést igényelnek kortikoszteroidok (> 10 mg prednizon ekvivalens) vagy más immunszuppresszív gyógyszer. Aktív autoimmun betegség hiányában megengedett az inhalációs vagy helyi szteroidok és a napi 10 mg prednizon-ekvivalens feletti mellékvese-pótló adagok
• A neuropátián, az alopecián és a fáradtságon kívül minden korábbi rákellenes kezelésnek tulajdonított toxicitásnak 1-es fokozatra (Nemzeti Rákkutató Intézet [NCI] Nemkívánatos események Közös Terminológiai Kritériumai [CTCAE] 5. verzió) vagy kiindulási szintre kell megszűnnie a vizsgálati gyógyszer beadása előtt. Azok a személyek, akiknél a korábbi rákellenes kezelésnek tulajdonítható toxicitások nem szűnnek meg, és hosszan tartó következményekkel járnak, mint például a platinaalapú kezelést követő neuropátia, beiratkozhatnak. A neuropathiának 2-es fokozatra kell megszűnnie (NCI CTCAE 5-ös verzió)
• Bármilyen kemoterápiával, sugárterápiával, rákellenes biológiai szerekkel vagy vizsgálati terápiával végzett kezelés a vizsgálati kezelés első beadását követő 28 napon belül. A palliatív sugárkezelést legalább 2 héttel a vizsgált gyógyszer beadása előtt be kell fejezni
• Pozitív teszt a hepatitis B vírus felszíni antigénjére (HBV sAg) vagy a hepatitis C vírus ribonukleinsavára (RNS) vagy hepatitis C antitestre (HCV antitest), ami akut vagy krónikus fertőzést jelez
• Ismert, hogy a kórelőzményben pozitív lett a teszt humán immunhiány vírusra (HIV) vagy ismert szerzett immunhiányos szindrómára (AIDS)