Ниволумаб для лечения пациентов с метастатическим уротелиальным раком с мутацией ARID1A и стратифицированным ответом на основе экспрессии CXCL13

Критерии включения:

• У пациента будет опухоль, содержащая геномную мутацию ARID1A. Тестирование на мутацию ARID1A будет проводиться в качестве стандарта лечения.
• Гистологические или цитологические признаки метастатического или хирургически нерезектабельного уротелиального рака мочевого пузыря, уретры, мочеточника или почечной лоханки. Незначительные гистологические варианты (< 50% в целом) приемлемы.

• Субъекты должны иметь прогрессирование или рецидив после лечения

  • По крайней мере, с 1 схемой химиотерапии, содержащей платину, для метастатического или хирургически нерезектабельного местно-распространенного уротелиального рака, или
  • В течение 12 месяцев периоперационного (неоадъювантного или адъювантного) лечения препаратом платины в условиях цистэктомии по поводу локализованного мышечно-инвазивного уротелиального рака
  • Не подходят или отказываются от передовой химиотерапии
• Все субъекты должны иметь заболевание, поддающееся измерению с помощью компьютерной томографии (КТ) или магнитно-резонансной томографии (МРТ) в соответствии с критериями оценки ответа при солидных опухолях (RECIST) 1.1.
• Опухолевая ткань для оценки (архивная или новая биопсия) должна быть предоставлена ​​для анализа биомаркеров в виде опухолевого блока, фиксированного формалином и залитого парафином (FFPE), или минимум 10 предметных стекол. Заархивированная ткань может быть взята из предшествующей биопсии нерезектабельного или метастатического заболевания или из предшествующей хирургической резекции.
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) (PS) 0 или 1
• Предварительная паллиативная лучевая терапия должна быть завершена как минимум за 2 недели до введения исследуемого препарата. Пациенты должны иметь поддающееся измерению заболевание вне поля излучения, чтобы иметь право на участие. Пациенты с прогрессированием в ранее облученном поле также будут иметь право на участие.
• Количество лейкоцитов (WBC) >= 2000/мкл (получено в течение 7 дней до первой дозы)
• Нейтрофилы >= 1500/мкл (получены в течение 7 дней до первой дозы)
• Тромбоциты >= 100 x1 x10^3/мкл (получены в течение 7 дней до первой дозы)
• Гемоглобин >= 9,0 г/дл (получено в течение 7 дней до первой дозы)
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ) и аланинаминотрансфераза (АЛТ) = < 3 х верхняя граница нормы (ВГН) (или = < 5 х ВГН для участников с метастазами в печень) (получены в течение 7 дней до первой дозы)
• Общий билирубин = < 1,5 x ВГН (за исключением пациентов с синдромом Жильбера, у которых общий билирубин может быть < 3,0 мг/дл (получено в течение 7 дней до первой дозы)
• Креатинин сыворотки = < 1,5 x ULN или клиренс креатинина (CrCl) >= 30 мл/мин (по формуле Кокрофта-Голта) (получено в течение 7 дней до первой дозы)
• Повторное включение: это исследование позволяет повторно включить в исследование субъекта, который прекратил участие в исследовании из-за неудачного исхода до лечения (т. е. субъект не проходил лечение). В случае повторной регистрации субъект должен получить повторное согласие и переоценить критерии включения/исключения.
• Пациенты должны участвовать в PA13-0291 для корреляционных исследований. Пациенты должны будут дать согласие на биопсию и забор периферической крови, как указано в календаре исследования.

Критерий исключения:

• Предшествующее лечение антителами к PD-1, анти-PD-L1, анти-CTLA-4 или любым другим антителом или лекарственным средством, специально нацеленным на костимуляцию Т-клеток или пути иммунных контрольных точек.
• Активные метастазы в головной мозг или лептоменингеальные метастазы. Субъекты с метастазами в головной мозг имеют право на участие, если они получали лечение и нет признаков прогрессирования с помощью магнитно-резонансной томографии (МРТ) в течение как минимум 4 недель после завершения лечения и в течение 28 дней до введения первой дозы исследуемого препарата. Если МРТ противопоказана, допускается КТ. Случаи должны быть обсуждены с медицинским монитором. Поражения головного мозга не считаются измеримым заболеванием. Также не должно быть необходимости в иммуносупрессивных дозах системных кортикостероидов (> 10 мг/день в эквиваленте преднизолона) в течение как минимум 2 недель до введения исследуемого препарата.
• Любое серьезное или неконтролируемое заболевание, которое, по мнению исследователя, может увеличить риск, связанный с участием в исследовании или приемом исследуемого препарата, ухудшить способность субъекта получать протокольную терапию или помешать интерпретации результатов исследования.
• Предыдущее злокачественное новообразование, активное в течение предшествующих 3 лет, за исключением местноизлечимых видов рака, которые были очевидно излечены, таких как базальноклеточный или плоскоклеточный рак кожи, рак предстательной железы без признаков прогрессирования специфического антигена простаты (PSA) или карциномы in situ, такие как следующие: желудочный , простата, шейка матки, толстая кишка, меланома или молочная железа, например
• Субъекты с активным, известным или подозреваемым аутоиммунным заболеванием. К участию допускаются субъекты с витилиго, сахарным диабетом I типа, остаточным гипотиреозом, аутоиммунным заболеванием, требующим только замены гормонов, псориазом, не требующим системного лечения, или состояниями, рецидив которых не ожидается при отсутствии внешнего триггера.
• Субъекты с состоянием, требующим системного лечения либо кортикостероидами (> 10 мг эквивалента преднизолона в день), либо другими иммунодепрессантами в течение 14 дней после введения исследуемого препарата. Ингаляционные или местные стероиды и заместительная надпочечниковая доза > 10 мг эквивалента преднизолона в день разрешены при отсутствии активного аутоиммунного заболевания.
• Все токсические эффекты, связанные с предшествующей противораковой терапией, кроме невропатии, алопеции и утомляемости, должны были снизиться до степени 1 (Национальный институт рака [NCI], общие терминологические критерии нежелательных явлений [CTCAE], версия 5) или до исходного уровня до введения исследуемого препарата. Субъектам с токсичностью, связанной с предшествующей противораковой терапией, которая, как ожидается, не исчезнет и не приведет к длительным последствиям, таким как невропатия после терапии на основе платины, разрешено регистрироваться. Невропатия должна была разрешиться до степени 2 (NCI CTCAE, версия 5).
• Лечение любой химиотерапией, лучевой терапией, биологическими препаратами для лечения рака или экспериментальной терапией в течение 28 дней после первого введения исследуемого лечения. Предварительная паллиативная лучевая терапия должна быть завершена как минимум за 2 недели до введения исследуемого препарата.
• Положительный тест на поверхностный антиген вируса гепатита В (HBV sAg), рибонуклеиновую кислоту (РНК) вируса гепатита С или антитела к гепатиту С (антитела к ВГС), указывающие на острую или хроническую инфекцию
• Известная история положительного результата тестирования на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) или известный синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД)