Nivolumab para el tratamiento de pacientes con cáncer urotelial metastásico con mutación ARID1A y respuesta estratificada basada en la expresión de CXCL13

Criterios de inclusión:

• El paciente tendrá un tumor que albergará una mutación genómica de ARID1A. La prueba de mutación ARID1A se realizará como estándar de atención
• Evidencia histológica o citológica de carcinoma de células uroteliales metastásico o no resecable quirúrgicamente del urotelio que afecta la vejiga, la uretra, el uréter o la pelvis renal. Las variantes histológicas menores (< 50 % en general) son aceptables

• Los sujetos deben tener progresión o recurrencia después del tratamiento.

  • Con al menos 1 régimen de quimioterapia que contenga platino para el cáncer urotelial localmente avanzado metastásico o no resecable quirúrgicamente, o
  • Dentro de los 12 meses posteriores al tratamiento perioperatorio (neoadyuvante o adyuvante) con un agente de platino en el contexto de una cistectomía por cáncer urotelial músculo-invasivo localizado
  • No son elegibles o se les niega la quimioterapia de primera línea
• Todos los sujetos deben tener una enfermedad medible mediante tomografía computarizada (TC) o resonancia magnética nuclear (RMN) según los Criterios de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST) 1.1
• Se debe proporcionar tejido tumoral evaluable (biopsia archivada o nueva) para el análisis de biomarcadores como bloque tumoral fijado en formalina e incluido en parafina (FFPE) o un mínimo de 10 portaobjetos. El tejido archivado puede ser de una biopsia previa de una enfermedad no resecable o metastásica o de una resección quirúrgica previa
• Estado funcional (PS) del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) 0 o 1
• La radioterapia paliativa previa debe haberse completado al menos 2 semanas antes de la administración del fármaco del estudio. Los pacientes deben tener una enfermedad medible fuera del campo de radiación para ser elegibles. También serán elegibles los pacientes con progresión en un campo previamente irradiado.
• Recuento de glóbulos blancos (WBC) >= 2000/uL (obtenido dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis)
• Neutrófilos >= 1500/uL (obtenidos dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis)
• Plaquetas >= 100 x1 x10^3/uL (obtenidas dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis)
• Hemoglobina >= 9,0 g/dl (obtenida dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis)
• Aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) = < 3 x límite superior normal (ULN) (o = < 5 X ULN para participantes con metástasis hepáticas) (obtenidas dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis)
• Bilirrubina total =< 1,5 x ULN (excepto sujetos con síndrome de Gilbert, que pueden tener bilirrubina total < 3,0 mg/dL (obtenidos dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis)
• Creatinina sérica =< 1,5 x LSN o aclaramiento de creatinina (CrCl) >= 30 ml/min (usando la fórmula de Cockcroft-Gault) (obtenida dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis)
• Reinscripción: Este estudio permite la reinscripción de un sujeto que ha interrumpido el estudio debido a una falla previa al tratamiento (es decir, el sujeto no ha sido tratado). Si se vuelve a inscribir, se debe volver a dar el consentimiento al sujeto y se deben volver a evaluar los criterios de inclusión/exclusión.
• Se requiere que los pacientes participen en PA13-0291 para estudios correlativos. Los pacientes deberán dar su consentimiento para la biopsia y la extracción de sangre periférica según lo documentado en el calendario del estudio.

Criterio de exclusión:

• Tratamiento previo con un anticuerpo anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-CTLA-4 o cualquier otro anticuerpo o fármaco dirigido específicamente a la coestimulación de células T o vías de puntos de control inmunitarios
• Metástasis cerebrales activas o metástasis leptomeníngeas. Los sujetos con metástasis cerebrales son elegibles si han sido tratados y no hay evidencia de progresión por imágenes de resonancia magnética (IRM) durante al menos 4 semanas después de que finalice el tratamiento y dentro de los 28 días anteriores a la administración de la primera dosis del fármaco del estudio. Cuando la resonancia magnética esté contraindicada, la tomografía computarizada es aceptable. Los casos deben ser discutidos con el monitor médico. Las lesiones cerebrales no se consideran enfermedades medibles. Tampoco debe haber requisitos para dosis inmunosupresoras de corticosteroides sistémicos (> 10 mg/día de equivalentes de prednisona) durante al menos 2 semanas antes de la administración del fármaco del estudio.
• Cualquier trastorno médico grave o no controlado que, en opinión del investigador, pueda aumentar el riesgo asociado con la participación en el estudio o la administración del fármaco del estudio, afectar la capacidad del sujeto para recibir la terapia del protocolo o interferir con la interpretación de los resultados del estudio.
• Neoplasia maligna previa activa en los 3 años anteriores, excepto los cánceres curables localmente que aparentemente se han curado, como el cáncer de piel de células basales o de células escamosas, el cáncer de próstata sin evidencia de progresión del antígeno prostático específico (PSA) o el carcinoma in situ como el siguiente: gástrico , próstata, cuello uterino, colon, melanoma o mama, por ejemplo
• Sujetos con enfermedad autoinmune activa, conocida o sospechada. Se permite la inscripción de sujetos con vitíligo, diabetes mellitus tipo I, hipotiroidismo residual debido a una condición autoinmune que solo requiere reemplazo hormonal, psoriasis que no requiere tratamiento sistémico o condiciones que no se espera que recurran en ausencia de un desencadenante externo.
• Sujetos con una afección que requiera tratamiento sistémico con corticosteroides (> 10 mg de equivalentes diarios de prednisona) u otros medicamentos inmunosupresores dentro de los 14 días posteriores a la administración del fármaco del estudio. Los esteroides inhalados o tópicos y las dosis de reemplazo suprarrenal > 10 mg de equivalentes diarios de prednisona están permitidos en ausencia de enfermedad autoinmune activa
• Todas las toxicidades atribuidas a la terapia anticancerígena previa que no sean neuropatía, alopecia y fatiga deben haberse resuelto al grado 1 (National Cancer Institute [NCI] Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] versión 5) o al nivel inicial antes de la administración del fármaco del estudio. Los sujetos con toxicidades atribuidas a la terapia anticancerígena anterior que no se espera que se resuelvan y den lugar a secuelas duraderas, como neuropatía después de la terapia basada en platino, pueden inscribirse. La neuropatía debe haberse resuelto a grado 2 (NCI CTCAE versión 5)
• Tratamiento con quimioterapia, radioterapia, productos biológicos para el cáncer o terapia de investigación dentro de los 28 días posteriores a la primera administración del tratamiento del estudio. La radioterapia paliativa previa debe haberse completado al menos 2 semanas antes de la administración del fármaco del estudio.
• Prueba positiva para antígeno de superficie del virus de la hepatitis B (HBV sAg) o ácido ribonucleico (ARN) del virus de la hepatitis C o anticuerpo de la hepatitis C (anticuerpo del VHC) que indica infección aguda o crónica
• Antecedentes conocidos de pruebas positivas para el virus de inmunodeficiencia humana (VIH) o síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) conocido