Nivolumab per il trattamento di pazienti con carcinoma uroteliale metastatico con mutazione ARID1A e risposta stratificata basata sull'espressione di CXCL13

Criterio di inclusione:

• Il paziente avrà un tumore che ospita una mutazione genomica di ARID1A. Il test di mutazione ARID1A sarà eseguito come standard di cura
• Evidenza istologica o citologica di carcinoma a cellule uroteliali metastatico o non resecabile chirurgicamente dell'urotelio che coinvolge la vescica, l'uretra, l'uretere o la pelvi renale. Sono accettabili varianti istologiche minori (< 50% in totale).

• I soggetti devono avere progressione o recidiva dopo il trattamento

  • Con almeno 1 regime chemioterapico contenente platino per carcinoma uroteliale localmente avanzato metastatico o non resecabile chirurgicamente, o
  • Entro 12 mesi dal trattamento peri-operatorio (neo-adiuvante o adiuvante) con agente al platino nel contesto della cistectomia per carcinoma uroteliale muscolo-invasivo localizzato
  • Non sono ammissibili o hanno rifiutato la chemioterapia in prima linea
• Tutti i soggetti devono avere una malattia misurabile mediante tomografia computerizzata (TC) o risonanza magnetica per immagini (MRI) secondo i criteri RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) 1.1
• Il tessuto tumorale valutabile (biopsia archiviata o nuova) deve essere fornito per l'analisi dei biomarcatori come blocco tumorale fissato in formalina e incluso in paraffina (FFPE) o un minimo di 10 vetrini. Il tessuto archiviato può provenire da una precedente biopsia di malattia non resecabile o metastatica o da una precedente resezione chirurgica
• Performance status (PS) dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 o 1
• La precedente radioterapia palliativa deve essere stata completata almeno 2 settimane prima della somministrazione del farmaco in studio. I pazienti devono avere una malattia misurabile al di fuori del campo di radiazioni per essere idonei. Saranno ammissibili anche i pazienti con progressione in un campo precedentemente irradiato
• Conta dei globuli bianchi (WBC) >= 2000/uL (ottenuta entro 7 giorni prima della prima dose)
• Neutrofili >= 1500/uL (ottenuti entro 7 giorni prima della prima dose)
• Piastrine >= 100 x1 x10^3/uL (ottenuto entro 7 giorni prima della prima dose)
• Emoglobina >= 9,0 g/dL (ottenuta entro 7 giorni prima della prima dose)
• Aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) = < 3 x limite superiore della norma (ULN) (o = < 5 X ULN per i partecipanti con metastasi epatiche) (ottenuto entro 7 giorni prima della prima dose)
• Bilirubina totale =< 1,5 x ULN (ad eccezione dei soggetti con sindrome di Gilbert, che possono avere una bilirubina totale < 3,0 mg/dL (ottenuta entro 7 giorni prima della prima dose)
• Creatinina sierica =< 1,5 x ULN o clearance della creatinina (CrCl) >= 30 mL/min (utilizzando la formula di Cockcroft-Gault) (ottenuta entro 7 giorni prima della prima dose)
• Rearruolamento: questo studio consente il rearruolamento di un soggetto che ha interrotto lo studio a causa di un fallimento del pretrattamento (ovvero, il soggetto non è stato trattato). In caso di reiscrizione, il soggetto deve essere nuovamente autorizzato e rivalutati i criteri di inclusione/esclusione
• I pazienti sono tenuti a partecipare a PA13-0291 per gli studi correlati. I pazienti dovranno acconsentire alla biopsia e al prelievo di sangue periferico come documentato nel calendario dello studio

Criteri di esclusione:

• Precedente trattamento con un anticorpo anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-CTLA-4 o qualsiasi altro anticorpo o farmaco mirato specificamente alla costimolazione delle cellule T o alle vie del checkpoint immunitario
• Metastasi cerebrali attive o metastasi leptomeningee. I soggetti con metastasi cerebrali sono idonei se questi sono stati trattati e non vi è alcuna evidenza di progressione mediante risonanza magnetica (MRI) per almeno 4 settimane dopo il completamento del trattamento ed entro 28 giorni prima della prima dose di somministrazione del farmaco in studio. Dove la risonanza magnetica è controindicata, la TAC è accettabile. I casi devono essere discussi con il monitor medico. Le lesioni cerebrali non sono considerate malattie misurabili. Inoltre, non devono essere richieste dosi immunosoppressive di corticosteroidi sistemici (equivalenti di prednisone > 10 mg/die) per almeno 2 settimane prima della somministrazione del farmaco in studio
• Qualsiasi disturbo medico grave o incontrollato che, a giudizio dello sperimentatore, possa aumentare il rischio associato alla partecipazione allo studio o alla somministrazione del farmaco in studio, compromettere la capacità del soggetto di ricevere la terapia del protocollo o interferire con l'interpretazione dei risultati dello studio
• Precedenti tumori maligni attivi nei 3 anni precedenti, ad eccezione dei tumori localmente curabili che sono stati apparentemente curati, come carcinoma cutaneo a cellule basali o squamose, carcinoma della prostata senza evidenza di progressione dell'antigene prostatico specifico (PSA) o carcinoma in situ come il seguente: gastrico , prostata, cervice, colon, melanoma o seno per esempio
• Soggetti con malattia autoimmune attiva, nota o sospetta. È consentito l'arruolamento di soggetti con vitiligine, diabete mellito di tipo I, ipotiroidismo residuo, a causa di una condizione autoimmune che richiede solo la sostituzione ormonale, psoriasi che non richiede un trattamento sistemico o condizioni che non si prevede recidiveranno in assenza di un fattore scatenante esterno
• Soggetti con una condizione che richiede un trattamento sistemico con corticosteroidi (> 10 mg al giorno di prednisone equivalenti) o altri farmaci immunosoppressori entro 14 giorni dalla somministrazione del farmaco in studio. Steroidi per via inalatoria o topica e dosi sostitutive surrenaliche > 10 mg equivalenti giornalieri di prednisone sono consentiti in assenza di malattia autoimmune attiva
• Tutte le tossicità attribuite a una precedente terapia antitumorale diverse da neuropatia, alopecia e affaticamento devono essersi risolte al grado 1 (National Cancer Institute [NCI] Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] versione 5) o al basale prima della somministrazione del farmaco oggetto dello studio. I soggetti con tossicità attribuite a una precedente terapia antitumorale che non si prevede si risolvano e provochino sequele di lunga durata, come la neuropatia dopo la terapia a base di platino, possono iscriversi. La neuropatia deve essersi risolta al grado 2 (NCI CTCAE versione 5)
• Trattamento con qualsiasi chemioterapia, radioterapia, farmaci biologici per il cancro o terapia sperimentale entro 28 giorni dalla prima somministrazione del trattamento in studio. La precedente radioterapia palliativa deve essere stata completata almeno 2 settimane prima della somministrazione del farmaco in studio
• Test positivo per l'antigene di superficie del virus dell'epatite B (HBV sAg) o per l'acido ribonucleico (RNA) del virus dell'epatite C o per l'anticorpo dell'epatite C (anticorpo HCV) indicante un'infezione acuta o cronica
• Storia nota di positività al test per il virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o sindrome da immunodeficienza acquisita nota (AIDS)