Beurteilung von Myokardverletzungen bei Patienten, die mit Immun-Checkpoint-Inhibitoren behandelt wurden (MIICI)

In den letzten vier Jahrzehnten wurde der Zusammenhang zwischen Immunüberwachung und Tumorproliferation zunehmend erkannt. Einer der wichtigsten therapeutischen Fortschritte infolge dieser Wissenserweiterung war die Entwicklung von Immuntherapien wie Immun-Checkpoint-Inhibitoren (ICI) zur Behandlung verschiedener bösartiger Erkrankungen. ICIs stimulieren eine Überproduktion zytotoxischer T-Zellen, die Krebszellen angreifen können. Derzeit gibt es sieben verschiedene ICI, die von der US-amerikanischen Food and Drug Administration (FDA) zugelassen sind und als kommerziell erhältliche Therapeutika eingesetzt werden. Mit der zunehmenden Verwendung von ICIs gibt es zunehmend Berichte über immunbedingte unerwünschte Wirkungen (IRAE), die durch autoreaktive T-Zellen verursacht werden, darunter eine Herzmuskelentzündung oder Myokarditis. Akute fulminante Myokarditis kann zu Herzversagen, kardiogenem Schock und/oder Herzrhythmusstörungen führen, wobei die Sterblichkeitsrate innerhalb von 3–10 Jahren bei 25–56 % liegt. Während ICI-induzierte fulminante Myokarditis selten ist, ist wenig über die Häufigkeit subklinischer Myokardschäden und die kardialen funktionellen und strukturellen Auswirkungen von ICIs im Laufe der Zeit bekannt.

Fortschrittliche kardiale Bildgebung wie die kardiale Magnetresonanz (CMR) und die Speckle-Tracking-Echokardiographie (Echo) erleichtern die frühzeitige Diagnose von Myokardschäden. CMR ist nichtinvasiv, frei von ionisierender Strahlung, hochempfindlich und bietet eine Vielzahl von Bildgebungsparametern wie LGE, T1-Mapping und T2-Mapping zur Unterstützung der Charakterisierung des Myokardgewebes. Die Echobelastung mittels Speckle-Tracking-Echokardiographie kann frühe Anzeichen einer Herzfunktionsstörung vor dem Einsetzen funktioneller Veränderungen darstellen. Daher treten abnormale Belastungsmessungen wie eine abnormale globale Längsbelastung (GLS) und eine rechtsventrikuläre freie Wandbelastung (RV FWS) vor Veränderungen im linken Bereich auf ventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF). Kardiale Biomarker wie kardiales Troponin I (cTn I) und N-Terminal-Pro-Hormon-B-Typ Natriuretisches Peptid (NT-pro BNP) beurteilen Myokardschäden bzw. hämodynamischen Stress im Myokard. Da die Häufigkeit des Einsatzes von ICI als Krebstherapie zunimmt, bestehen immer Bedenken hinsichtlich der Kardiotoxizität und es mangelt diesbezüglich an prospektiven Daten. Die Wahrscheinlichkeit einer Entzündung des Herzbeutels und der Skelettmuskulatur, die zu einer cTn-Erhöhung führt, wurde als eindeutige Möglichkeit genannt. Daher besteht derzeit klinische Unsicherheit hinsichtlich (a) der Prävalenz und Schwere der cTn-Erhöhung bei ICI, (b) den funktionellen und strukturellen Veränderungen (falls vorhanden), die mit der cTn-Erhöhung verbunden sind, und (c) der langfristigen kardiale klinische Ergebnisse im Zusammenhang mit der cTn-Erhöhung bei Patienten, die eine ICI-Therapie erhalten.

Hypothesen und Ziele Unsere Haupthypothese war, dass Patienten, die eine ICI-Therapie erhalten, eine subklinische Myokardschädigung zeigen, wenn keine Herzsymptome vorliegen, die durch Erhöhungen des kardialen Troponins festgestellt werden. Unsere sekundäre Hypothese war, dass Patienten mit erhöhtem CTnI auch Myokardödeme und/oder Nekrosen im CMR und Beeinträchtigungen des Echostamms aufweisen würden, wie durch TTE festgestellt. Das primäre Ergebnismaß war der Prozentsatz der Studienpatienten, die 6 Wochen nach der Behandlung einen cTnI-Wert über dem Normalbereich aufwiesen. Sekundäre Endpunkte waren die Beurteilung globaler und regionaler LV- und RV-Dysfunktionen nach der ICI-Therapie mittels Echokardiographie, Veränderungen des NT-pro-BNP, Myokardschäden, die durch CMR 6 Wochen nach der Behandlung beurteilt wurden, und der MACE-Rate 3 Monate nach der Behandlung. Die Patienten wurden anhand der Einschluss-/Ausschlusskriterien auf ihre Teilnahme an der Studie überprüft.

Methodik Vor der Behandlung mit ICI werden bei den Patienten zu Studienbeginn Blutuntersuchungen und eine Echokardiographie durchgeführt. Dies wurde nach 6 Wochen (+/- 1 Woche) unter Einbeziehung einer möglichen CMR wiederholt. Innerhalb von 3 Monaten nach der Behandlung wurde ein kardiales Ereignis festgestellt. Ein Datensatz wurde passwortgeschützt gespeichert. Diese Informationen wurden dem behandelnden Onkologen mitgeteilt und alle unerwünschten Reaktionen/kardialen Ereignisse wurden notiert.