Beoordeling van myocardletsel bij patiënten die worden behandeld met immuuncheckpointremmers (MIICI)

De relatie tussen immuunsurveillance en tumorproliferatie is de afgelopen vier decennia steeds meer erkend. Een van de belangrijkste therapeutische vorderingen als gevolg van deze kennisuitbreiding is de ontwikkeling van immunotherapieën zoals Immune Checkpoints Inhibitors (ICI) voor de behandeling van verschillende maligniteiten. ICI's stimuleren een overproductie van cytotoxische T-cellen, die kankercellen kunnen aanvallen. Er zijn momenteel zeven verschillende ICI's goedgekeurd door de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA) en gebruikt als in de handel verkrijgbare therapieën. Met een toenemend gebruik van ICI's zijn er meer meldingen van Immune Related Adverse Effects (IRAE's) veroorzaakt door autoreactieve T-cellen, waaronder hartspierontsteking of myocarditis. Acute fulminante myocarditis kan leiden tot hartfalen, cardiogene shock en/of aritmieën met een gerapporteerd sterftecijfer van 25-56% binnen 3-10 jaar. Hoewel ICI-geïnduceerde fulminante myocarditis zeldzaam is, is er weinig bekend over de mate van subklinisch myocardletsel en de cardiale functionele en structurele effecten van ICI's in de loop van de tijd.

Geavanceerde cardiale beeldvorming zoals Cardiac Magnetic Resonance (CMR) en speckle tracking echocardiography (Echo) vergemakkelijken de vroege diagnose van myocardletsel. CMR is niet-invasief, vrij van ioniserende straling, zeer gevoelig en biedt een verscheidenheid aan beeldvormingsparameters zoals LGE, T1-mapping, T2-mapping om te helpen bij de karakterisering van myocardweefsel. Echobelasting via speckle-tracking-echocardiografie kan vroege indicaties van cardiale disfunctie weergeven voorafgaand aan het begin van functionele veranderingen. ventriculaire ejectiefractie (LVEF). Cardiale biomarkers zoals cardiaal troponine I (cTn I) en N-Terminal-Pro-hormoon-B-type natriuretisch peptide (NT-pro BNP) beoordelen respectievelijk myocardletsel en hemodynamische stress in het myocardium. Naarmate de frequentie van het gebruik van ICI als kankertherapie toeneemt, zijn de zorgen over cardiotoxiciteit altijd aanwezig en is er een gebrek aan prospectieve gegevens hierover. De waarschijnlijkheid van pericardiale en skeletspierontsteking resulterend in cTn-verhoging is naar voren gebracht als een duidelijke mogelijkheid. Daarom bestaat er momenteel klinische onzekerheid over (a) de prevalentie en ernst van cTn-verhoging in de setting van ICI, (b) de functionele en structurele veranderingen (indien aanwezig) geassocieerd met de cTn-verhoging, en (c) de lange termijn cardiale klinische uitkomsten geassocieerd met de cTn-verhoging bij patiënten die ICI-therapie kregen.

Hypothesen en doelstellingen Onze primaire hypothese was dat patiënten die ICI-therapie krijgen, subklinisch myocardletsel zullen vertonen bij afwezigheid van cardiale symptomen zoals gedetecteerd door verhogingen van cardiaal troponine. Onze secundaire hypothese was dat patiënten met verhoogde CTnI ook myocardoedeem en/of necrose zouden vertonen op CMR en stoornissen in Echo-stam zoals gedetecteerd door TTE. De primaire uitkomstmaat was het percentage studiepatiënten dat 6 weken na de behandeling cTnI boven het normale bereik vertoonde. Secundaire uitkomstmaten waren het beoordelen van LV en RV globale en regionale disfunctie na ICI-therapie via echocardiografie, veranderingen in NT-pro BNP, myocardletsel beoordeeld door CMR 6 weken na behandeling en het MACE-percentage na 3 maanden. Patiënten werden gescreend op deelname aan het onderzoek volgens de inclusie-/exclusiecriteria.

Methodologie Voorafgaand aan de behandeling met ICI ondergaan de patiënten bloedonderzoek en echocardiografie bij baseline. Dit werd herhaald op 6 weken (+/- 1 week) met inbegrip van een eventuele CMR. Elke cardiale gebeurtenis werd opgemerkt binnen 3 maanden na de behandeling. Er is een gegevensrecord opgeslagen en beveiligd met een wachtwoord. Deze informatie werd gedeeld met de behandelend oncoloog en eventuele bijwerkingen/cardiale gebeurtenissen werden genoteerd.