Fruquintinib-DDI-Studie mit P-gp- und BCRP-Substraten

Einschlusskriterien:

1. Das Subjekt ist zum Zeitpunkt der Einverständniserklärung männlich oder weiblich im Alter zwischen 18 und 55 Jahren (einschließlich).
2. Das Subjekt hat beim Screening einen Body-Mass-Index (BMI) >18 und ≤29 kg/m2.
3. Weibliche Probanden müssen im gebärfähigen Alter sein (z. B. postmenopausal [definiert als Ausbleiben aller Menstruationsperioden für mindestens 1 Jahr ohne alternative medizinische Ursache und bestätigt durch einen Test auf follikelstimulierendes Hormon (FSH) ≥ 40 IE/l] oder chirurgisch sterilisiert durch Hysterektomie, bilaterale Ovarektomie oder bilaterale Tubenligatur).

4. Männliche Probanden mit gebärfähigen Partnern müssen immer ein Kondom benutzen und sich zusätzlich dazu verpflichten, eine hochwirksame Verhütungsmethode(n) zu verwenden, die bei konsequenter und korrekter Anwendung zu einer niedrigen Versagensrate (<1% pro Jahr) führt, beginnend während des Screening-Zeitraums, fortgesetzt während des gesamten Studienzeitraums und für 90 Tage nach Einnahme der letzten Dosis des Studienmedikaments. Zu diesen Methoden gehören:

   1. Orale hormonelle Kontrazeption (kombiniertes Östrogen/Gestagen oder nur Gestagen) in Verbindung mit einer Ovulationshemmung
   2. Intrauterinpessar (IUP)
   3. Intrauterines hormonfreisetzendes System (IUS)
   4. Bilaterale Tubenligatur
   5. Vasektomie
   6. Echte sexuelle Abstinenz im Einklang mit dem bevorzugten und üblichen Lebensstil des Subjekts.

   Eine hochwirksame Empfängnisverhütung sollte immer mit einer zusätzlichen Barrieremethode (z. B. Diaphragma, mit einem Spermizid) kombiniert werden.

5. Der Proband muss vor allen studienspezifischen Screeningverfahren eine schriftliche Einverständniserklärung abgeben.
6. Das Subjekt ist bereit und in der Lage, alle Aspekte des Protokolls einzuhalten, wie vom Ermittler festgelegt.

Ausschlusskriterien:

1. Klinische Labortestergebnisse aus dem Gerinnungspanel (International Normalized Ratio [INR], Prothrombinzeit und aktivierte partielle Thromboplastinzeit) müssen innerhalb der normalen Laborreferenzbereiche liegen oder vom Prüfarzt und Sponsor als klinisch nicht signifikant erachtet werden.
2. Der Proband hat klinisch signifikante Nierenlaborbefunde, einschließlich der geschätzten glomerulären Filtrationsrate <80 ml/min, berechnet nach der Gleichung der Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI).
3. Das Subjekt hat eine bekannte Vorgeschichte einer gastrointestinalen Operation oder eines Zustands, der möglicherweise die Arzneimittelabsorption beeinflusst (z. B. Cholezystektomie, Gastrektomie, Achlorhydrie, peptische Ulkuskrankheit, Magen- oder Darmoperation oder Resektion in der Vorgeschichte). Appendektomie und Hernienreparatur sind erlaubt.
4. Das Subjekt hatte innerhalb von 8 Wochen eine klinisch signifikante Erkrankung oder innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis eine klinisch signifikante Infektion.
5. Das Subjekt hat Hinweise auf eine klinisch signifikante Abweichung vom Normalwert bei der körperlichen Untersuchung, den Vitalfunktionen oder den klinischen Laborbestimmungen beim Screening oder bei Tag -1 Check-in (Basislinie).
6. Das Subjekt hat einen systolischen Blutdruck > 140 mmHg oder einen diastolischen Blutdruck > 90 mmHg.
7. Der Proband hat eine klinisch signifikante EKG-Abnormalität, einschließlich einer deutlichen Verlängerung des QT/QTc-Intervalls zu Studienbeginn (z. B. wiederholte Demonstration eines QTcF-Intervalls > 480 ms), oder hatte eine Familienanamnese mit verlängertem QTc-Syndrom oder plötzlichem Tod.
8. Das Subjekt hat in den letzten 2 Monaten in der Vergangenheit geraucht oder nikotinhaltige Substanzen verwendet, wie durch die Krankengeschichte oder den mündlichen Bericht des Subjekts festgestellt und durch einen Cotinintest beim Check-in für jeden Behandlungszeitraum bestätigt.
9. Das Subjekt hat eine Vorgeschichte von Drogen- oder Alkoholmissbrauch innerhalb von 6 Monaten vor dem Screening oder einen positiven Urin-Drogentest beim Screening oder beim Check-in für jeden Behandlungszeitraum.
10. Bei dem Subjekt wurde das erworbene Immunschwächesyndrom (AIDS) diagnostiziert oder es wurden Tests durchgeführt, die positiv auf das humane Immunschwächevirus (HIV), das Hepatitis-B-Virus (HBV) oder das Hepatitis-C-Virus (HCV) waren.
11. Der Proband hat vor dem Screening an einer klinischen Studie mit einem anderen Medikament teilgenommen, und die Zeit seit der letzten Anwendung eines anderen Studienmedikaments beträgt weniger als das Fünffache der Halbwertszeit oder 4 Wochen, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist, oder der Proband ist derzeit in einem anderen eingeschrieben klinische Studie.
12. Das Subjekt hat innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis Grapefruit, Sternfrucht, Sevilla-Orangen oder deren Produkte konsumiert.
13. Das Subjekt hat innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis pflanzliche Zubereitungen/Medikamente eingenommen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, Kava, Ephedra (Ma Huang), Ginkgo Biloba, Dehydroepiandrosteron (DHEA), Yohimbe, Sägepalme und Ginseng.
14. Das Subjekt hat innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis einen Gewichtsverlust oder eine Gewichtszunahme von > 10 % erfahren, wie anhand der Krankengeschichte und des Gewichts beim Screening und beim Check-in festgestellt wurde.

15. Das Subjekt hat innerhalb von 4 Wochen Blut oder Blutprodukte erhalten oder innerhalb von 8 Wochen vor der ersten Dosis Blut oder Blutprodukte gespendet oder innerhalb von 16 Wochen vor der ersten Dosis doppelte rote Blutkörperchen gespendet.

    Klinisches Studienprotokoll 2021-013-00US3 Fruquintinib Ursprüngliches Protokoll HUTCHMED Limited Seite 32 VERTRAULICH

16. Der Proband hat rezeptfreie (OTC) Medikamente oder verschreibungspflichtige Medikamente verwendet, die die Magensäure beeinflussen können (Protonenpumpenhemmer [PPIs], H2-Blocker oder lokal wirkende Antazida) oder die insbesondere CYP3A, P-gp oder BCRP hemmen , innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis.
17. Der Proband hat innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis CYP3A-Induktoren (einschließlich Johanniskraut) verwendet.
18. Der Proband ist allergisch gegen eines der in dieser Studie zu verabreichenden Studienmedikamente (oder deren Hilfsstoffe).
19. Die weibliche Teilnehmerin ist schwanger, stillt oder stillt.
20. Männlicher Proband, der plant, innerhalb von 3 Monaten nach Erhalt des Studienmedikaments Sperma zu spenden oder ein Kind zu zeugen.
21. Der Proband hat einen Zustand, der ihn oder sie nach Meinung des Prüfarztes oder Sponsors für die Studie ungeeignet machen würde, oder der nach Meinung des Prüfarztes die Studie aus irgendeinem Grund voraussichtlich nicht abschließen wird.

Eine Wiederholung der Laboruntersuchungen kann nach Ermessen des Prüfarztes beim Screening und Check-in durchgeführt werden.