Estudio de Fruquintinib DDI con sustratos de P-gp y BCRP

Criterios de inclusión:

1. El sujeto es hombre o mujer entre las edades de 18 y 55 años (inclusive) en el momento del consentimiento informado.
2. El sujeto tiene un índice de masa corporal (IMC) >18 y ≤29 kg/m2 en la selección.
3. Las mujeres deben estar en edad fértil (p. ej., posmenopáusicas [definidas como el cese de todos los períodos menstruales durante al menos 1 año sin una causa médica alternativa, y confirmadas por una prueba de hormona estimulante del folículo (FSH) ≥40 UI/L] o quirúrgicamente estéril por histerectomía, ooforectomía bilateral o ligadura de trompas bilateral).

4. Los sujetos masculinos con parejas en edad fértil siempre deben usar un condón y deben estar de acuerdo, además de usar una(s) forma(s) anticonceptiva(s) altamente efectiva(s), que resulte en una baja tasa de fracaso (<1% por año) cuando se usa de manera consistente y correcta, comenzando durante el período de selección, durante todo el período del estudio y durante 90 días después de tomar la última dosis del fármaco del estudio. Tales métodos incluyen:

   1. Anticoncepción hormonal oral (estrógeno/progestágeno combinado, o progestágeno solo) asociada con la inhibición de la ovulación
   2. Dispositivo intrauterino (DIU)
   3. Sistema intrauterino liberador de hormonas (SIU)
   4. Ligadura de trompas bilateral
   5. Vasectomía
   6. Abstinencia sexual verdadera acorde con el estilo de vida preferido y habitual del sujeto.

   La anticoncepción altamente eficaz siempre debe combinarse con un método de barrera adicional (p. ej., diafragma, con un espermicida).

5. El sujeto debe dar su consentimiento informado por escrito antes de cualquier procedimiento de selección específico del estudio.
6. El sujeto está dispuesto y es capaz de cumplir con todos los aspectos del protocolo, según lo determine el investigador.

Criterio de exclusión:

1. Los resultados de las pruebas de laboratorio clínico del panel de coagulación (relación normalizada internacional [INR], tiempo de protrombina y tiempo de tromboplastina parcial activada) deben estar dentro de los rangos de referencia de laboratorio normales o el investigador y el patrocinador deben considerarlos no clínicamente significativos.
2. El sujeto tiene hallazgos renales de laboratorio clínicamente significativos, incluida la tasa de filtración glomerular estimada <80 ml/min según lo calculado por la ecuación de la Colaboración Epidemiológica de Enfermedades Renales Crónicas (CKD-EPI).
3. El sujeto tiene un historial conocido de cualquier cirugía gastrointestinal o cualquier condición que posiblemente afecte la absorción del fármaco (por ejemplo, colecistectomía, gastrectomía, aclorhidria, enfermedad de úlcera péptica, historial de cirugía o resección estomacal o intestinal). Se permite la apendicectomía y la reparación de hernias.
4. El sujeto tenía una enfermedad clínicamente significativa dentro de las 8 semanas o una infección clínicamente significativa dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis.
5. El sujeto tiene evidencia de una desviación clínicamente significativa de lo normal en el examen físico, los signos vitales o las determinaciones de laboratorio clínico en la selección o en el día -1 de registro (línea de base).
6. El sujeto tiene presión arterial sistólica >140 mmHg o presión arterial diastólica >90 mmHg.
7. El sujeto tiene una anomalía en el ECG clínicamente significativa, incluida una marcada prolongación inicial del intervalo QT/QTc (p. ej., demostración repetida de un intervalo QTcF >480 ms), o antecedentes familiares de síndrome QTc prolongado o muerte súbita.
8. El sujeto tiene antecedentes de tabaquismo o uso de sustancias que contienen nicotina en los 2 meses anteriores, según lo determinado por el historial médico o el informe verbal del sujeto y confirmado por la prueba de cotinina en el registro para cada período de tratamiento.
9. El sujeto tiene antecedentes de abuso de drogas o alcohol dentro de los 6 meses anteriores a la selección o una prueba de detección de drogas en orina positiva en la selección o en el registro para cada período de tratamiento.
10. El sujeto ha sido diagnosticado con el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) o ha realizado pruebas positivas para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), el virus de la hepatitis B (VHB) o el virus de la hepatitis C (VHC).
11. El sujeto ha participado en un ensayo clínico de otro fármaco antes de la selección, y el tiempo desde el último uso de otro fármaco del estudio es menos de 5 veces la vida media o 4 semanas, lo que sea más largo, o el sujeto está actualmente inscrito en otro ensayo clínico.
12. El sujeto ha consumido toronjas, carambolas, naranjas de Sevilla o sus productos dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis.
13. El sujeto ha consumido preparaciones/medicamentos a base de hierbas, incluidos, entre otros, kava, efedra (ma huang), ginkgo biloba, dehidroepiandrosterona (DHEA), yohimbe, palma enana americana y ginseng, dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis.
14. El sujeto ha experimentado una pérdida o aumento de peso de >10 % en las 4 semanas anteriores a la primera dosis, según se indica en el historial médico y el peso en el momento de la selección y el registro.

15. El sujeto recibió sangre o productos sanguíneos dentro de las 4 semanas, o donó sangre o productos sanguíneos dentro de las 8 semanas anteriores a la primera dosis o donó glóbulos rojos dobles dentro de las 16 semanas anteriores a la primera dosis.

    Protocolo de estudio clínico 2021-013-00US3 Fruquintinib Protocolo original HUTCHMED Limited Página 32 CONFIDENCIAL

16. El sujeto ha usado medicamentos de venta libre (OTC) o medicamentos recetados que pueden afectar el ácido gástrico (inhibidores de la bomba de protones [IBP], bloqueadores H2 o antiácidos de acción local) o que inhiben CYP3A, P-gp o BCRP en particular , dentro de las 2 semanas anteriores a la primera dosis.
17. El sujeto ha usado inductores de CYP3A (incluida la hierba de San Juan) dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis.
18. El sujeto es alérgico a cualquiera de los fármacos del estudio (o sus excipientes) que se administrarán en este estudio.
19. La participante femenina está embarazada, amamantando o amamantando.
20. Sujeto masculino que planea donar esperma o engendrar un hijo dentro de los 3 meses posteriores a la recepción del fármaco del estudio.
21. El sujeto tiene cualquier condición que lo haría, en opinión del Investigador o el Patrocinador, inadecuado para el estudio, o que, en opinión del Investigador, no es probable que complete el estudio por cualquier motivo.

Se puede realizar una repetición de las evaluaciones de laboratorio en la selección y el registro a discreción del investigador.